• -Pirtobrutinib.
• +Pirtobrutinib
• -Hypromelloseacetatsuccinat, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid-Hydrat.
• -Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Triacetin, Indigocarmin (E132).
• +Hypromelloseacetatsuccinat, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid-Hydrat
• +Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Triacetin, Indigocarmin (E132)
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Nicht befristet zugelassene Indikation
• +Jaypirca ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·Grad 3 oder 4 nichthämatologische Toxizitätb ·Grad 3 Neutropenie mit Fieber und/oder Infektion ·Grad 4 Neutropenie mit einer Dauer ≥7 Tage ·Grad 3 Thrombozytopenie mit Blutung ·Grad 4 Thrombozytopenie Zum 1. Mal Unterbrechung der Einnahme von Jaypirca bis zur Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangszustand. Fortsetzung der Therapie mit der ursprünglichen Dosis von 200 mg einmal täglich.
• +·Grad 3 oder 4 nichthämatologische Toxizitätb ·Absolute Neutrophilenzahl <1 bis 0.5 x 109/l mit Fieber und/oder Infektion ·Absolute Neutrophilenzahl <0.5 x 109/l über ≥7 Tage ·Thrombozytenzahl <50 bis 25 x 109/l mit Blutung ·Thrombozytenzahl <25 x 109/l Zum 1. Mal Unterbrechung der Einnahme von Jaypirca bis zur Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangszustand. Fortsetzung der Therapie mit der ursprünglichen Dosis von 200 mg einmal täglich.
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jaypirca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Bei Patienten, die mit Jaypirca behandelt wurden, sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen (einschliesslich Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze), sowie opportunistische Infektionen berichtet worden. In den klinischen Studien wurden Infektionen Grad 3 oder höher von 17% der 583 Patienten berichtet, am häufigsten Pneumonie (9%), mit fatalen Infektionen bei 4.1% der Patienten. Sepsis wurde bei 4.5% der Patienten berichtet, febrile Neutropenie bei 2.9%. Zu den opportunistischen Infektionen nach Behandlung mit Jaypirca gehörten (jedoch nicht nur) Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Pilzinfektion.
• +Bei Patienten, die mit Jaypirca behandelt wurden, sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen (einschliesslich Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze), sowie opportunistische Infektionen berichtet worden. In den klinischen Studien wurden Infektionen Grad 3 oder höher von 25.4% der 704 Patienten berichtet, am häufigsten Pneumonie (8.9%), mit fatalen Infektionen bei 5.0% der Patienten. Sepsis wurde bei 5.8% der Patienten berichtet, febrile Neutropenie bei 3.8%. Zu den opportunistischen Infektionen nach Behandlung mit Jaypirca gehörten (jedoch nicht nur) Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Pilzinfektion.
• -Mit Jaypirca sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungen aufgetreten. Schwere Blutungsereignisse (definiert als Grad 3 oder höher oder jegliche zentralnervöse Blutung) wurden bei 2.4% der 583 Patienten unter Jaypirca berichtet, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen; fatale Blutungen wurden bei 0.2% der Patienten berichtet. Blutungsereignisse jeglicher Schweregrade, ausgenommen Blutergüsse und Petechien, wurden bei 14% der Patienten berichtet.
• -Schwere Blutungsereignisse traten bei 1.7% der Patienten mit Jaypirca ohne antithrombotische Medikation und 0.7% der Patienten mit Jaypirca und antithrombotischer Medikation auf. Berücksichtigen Sie Nutzen und Risiko von Antithrombotika bei gleichzeitiger Verabreichung mit Jaypirca. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer Blutung. Abhängig vom Schweregrad der Blutung ist die Dosis zu reduzieren, die Behandlung zu unterbrechen, oder Jaypirca dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Mit Jaypirca sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungen aufgetreten. Schwere Blutungsereignisse (definiert als Grad 3 oder höher oder jegliche zentralnervöse Blutung) wurden bei 3.1% der 704 Patienten unter Jaypirca berichtet, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen; fatale Blutungen wurden bei 0.3% der Patienten berichtet. Blutungsereignisse jeglicher Schweregrade, ausgenommen Blutergüsse und Petechien, wurden bei 19.2% der Patienten berichtet.
• +Schwere Blutungsereignisse traten bei 2.4% der Patienten mit Jaypirca ohne antithrombotische Medikation und 0.7% der Patienten mit Jaypirca und antithrombotischer Medikation auf. Berücksichtigen Sie Nutzen und Risiko von Antithrombotika bei gleichzeitiger Verabreichung mit Jaypirca. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer Blutung. Abhängig vom Schweregrad der Blutung ist die Dosis zu reduzieren, die Behandlung zu unterbrechen, oder Jaypirca dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Zytopenien Grad 3 und 4, einschliesslich Neutropenie (24%), Anämie (11%) und Thrombozytopenie (11%) traten bei Patienten unter Jaypirca auf. In der klinischen Studie entwickelten 13% der Patienten eine Neutropenie Grad 4 und 5% eine Thrombozytopenie Grad 4.
• +Zytopenien Grad 3 und 4, einschliesslich Neutropenie (23.2%), Anämie (10.4%) und Thrombozytopenie (8.9%) traten bei Patienten unter Jaypirca auf.
• -Bei mit Jaypirca behandelten Patienten wurden Vorhofflimmern und Vorhofflattern beobachtet. Vorhofflimmern und -flattern wurde bei 2.7% der Patienten berichtet, Vorhofflimmern und -flattern Grad 3 oder 4 bei 1.0% von 583 Patienten in der klinischen Studie. Patienten mit kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie oder vorbestehende Arrhythmien können ein erhöhtes Risiko aufweisen.
• +Bei mit Jaypirca behandelten Patienten wurden Vorhofflimmern und Vorhofflattern beobachtet. Vorhofflimmern und -flattern wurde bei 3.4% der Patienten berichtet, Vorhofflimmern und -flattern Grad 3 oder 4 bei 1.6% von 704 Patienten in den klinischen Studien. Patienten mit kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie oder vorbestehende Arrhythmien können ein erhöhtes Risiko aufweisen.
• -Sekundäre Primärmalignome, einschliesslich nicht-Haut-Karzinome, entwickelten sich bei 6% der 583 Patienten unter Jaypirca Monotherapie. Die häufigste maligne Erkrankung war nichtmelanozytärer Hautkrebs, dieser wurde bei 3.8% der 583 Patienten berichtet. Andere sekundäre Primärmalignome umfassten solide Tumore (einschliesslich Urogenital- und Brustkrebs) und Melanome. Empfehlen Sie den Patienten die Verwendung von Sonnenschutz, und überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung sekundärer Primärmalignome.
• +Sekundäre Primärmalignome, einschliesslich nicht-Haut-Karzinome, entwickelten sich bei 8.7% der 704 Patienten unter Jaypirca Monotherapie. Die häufigste maligne Erkrankung war nichtmelanozytärer Hautkrebs, dieser wurde bei 4.4% der 704 Patienten berichtet. Andere sekundäre Primärmalignome umfassten solide Tumore (einschliesslich Urogenital- und Brustkrebs) und Melanome. Empfehlen Sie den Patienten die Verwendung von Sonnenschutz, und überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung sekundärer Primärmalignome.
• +Hepatotoxizität einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• +Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und potenziell tödlicher Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI), ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschliesslich Jaypirca, behandelt wurden. Vor Beginn und während der Behandlung mit Jaypirca sind die Bilirubin- und Transaminasenwerte zu überwachen. Patienten, die nach Anwendung von Jaypirca abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sollten häufiger auf Abnormalitäten in Leberfunktionstests und klinische Anzeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bei Verdacht auf eine DILI ist die Therapie mit Jaypirca auszusetzen. Nach Bestätigung einer DILI muss Jaypirca abgesetzt werden.
• +
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu ‚natriumfrei'.
• -Tabelle 3. Klinische Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Pirtobrutinib
• +Tabelle 3 Klinische Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Pirtobrutinib
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pirtobrutinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pirtobrutinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Therapie mit Jaypirca traten unerwünschte Wirkungen auf, z.B. verändertes Sehen, Herzrhythmusstörungen, Übelkeit, Müdigkeit, und Schwindel, welche die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beinträchtigen können.
• -Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Tabelle 4 listen die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Jaypirca als Monotherapie aus klinischen Studiendaten. Die Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten von 593 Patienten, die in einer klinischen Phase-1/2-Studie mit einer Anfangsdosis von 200 mg Jaypirca QD als Monotherapie, ohne Dosiseskalation, behandelt wurden.
• +Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Tabelle 4 listen die während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Jaypirca als Monotherapie aus klinischen Studiendaten. Die unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten von 704 Patienten, die in klinischen Studien mit Jaypirca Monotherapie 200 mg QD behandelt wurden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen jeglicher Schweregrade (≥15%), waren Neutropenie (25.6%), Fatigue (28.3%), Diarrhö (24.1%), Prellung (19.1%), COVID-19 (18.9%), Anämie (17.2%), Übelkeit (16.9%), Dyspnö (16.4%) und Husten (16.2%).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 45% der Patienten unter Jaypirca berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten berichtet wurden, waren Pneumonie (6.4%), COVID-19-Pneumonie (5.9%), COVID-19 (2.9%), febrile Neutropenie (2.7%), Sepsis (2.7%) und Anämie (2.2%). Fatale Nebenwirkungen wurden bei 7.6% der Patienten berichtet, am häufigsten durch Infektionen (4.4%) einschliesslich COVID-19 (0.8% aller Patienten).
• -Nebenwirkungen führten zu Dosisreduktionen bei 5.2%, einer Therapieunterbrechung bei 40.8% und dauerhaftem Absetzen von Jaypirca bei 9.3%. Keine Nebenwirkung führte bei >5% der Patienten zur Dosisanpassung. Keine Nebenwirkung führte bei >1% der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Jaypirca.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglicher Schweregrade (≥15%), waren Blutungen (34.7%) Neutropenie (27.1%), Fatigue (26.1%), Diarrhö (23.2%), Anämie (18.8%), Hautausschlag (17.9%), Prellung (17.2%), Ödeme (16.2%) und Übelkeit (16.1%) und Thrombozytopenie (15.5%). Laboranomalien Grad 3 oder höher, die bei ≥5 % der Patienten auftraten, waren eine verringerte Lymphozytenzahl (10.6 %) und eine Zunahme der Lipase (7.2 %).
• +Schwerwiegende unerwünschten Wirkungen wurden bei 25.3% der Patienten unter Jaypirca berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei ≥2% der Patienten berichtet wurden, waren Pneumonie (8.1%), Sepsis (4.7%), Neutropenie (3.1%), Zweite Primärmalignome (2.7%), Blutungen (2.6%) und Anämie (2.1%).
• +Fatale unerwünschte Wirkungen wurden bei 2.3% der Patienten berichtet, am häufigsten durch Infektionen (1.4%) einschliesslich Pneumonie (0.4%) und Sepsis (1.0%).
• +Unerwünschte Wirkungen führten zu Dosisreduktionen bei 4.5%, einer Therapieunterbrechung bei 27.7% und dauerhaftem Absetzen von Jaypirca bei 5.8%. Unerwünschte Wirkungen, die bei >5% der Patienten zur Dosisanpassung führten war Neutropenie.
• -Tabelle 4. Nebenwirkungen von Patienten, die mit 200 mg Jaypirca QD als Monotherapiea behandelt wurden
• -Systemorganklasse (MedDRA) Nebenwirkung Häufigkeitskategorie (%) (Alle Grade) N=593 Grad ≥3a (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenieb Sehr häufig (27.0) 23.4
• -Anämieb Sehr häufig (18.0) 10.5
• -Thrombozytopenieb Sehr häufig (16.7) 8.9
• -Lymphozytoseb Häufig 3.5
• -Verminderte Lymphozytenzahl Sehr häufig (30.6) 11.8
• -Augenerkrankungen Verändertes Sehenc Häufig 0.5
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig 1.5
• -Vorhofflattern Gelegentlich 0.0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Diarrhö Sehr häufig (24.1) 1.2
• -Übelkeit Sehr häufig (16.9) 0.2
• -Bauchschmerzen Sehr häufig (12.6) 1.2
• -Leber- und Gallenerkrankungen AST erhöht Sehr häufig (21.3) 1.0
• -ALT erhöht Sehr häufig (17.9) 1.4
• -Lipase erhöht Sehr häufig (18.8) 7.4
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Sehr häufig (28.3) 1.7
• -Pyrexie Sehr häufig (14.5) 1.2
• -Ödemec Sehr häufig (16.5) 0.7
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie Sehr häufig (10.5) 7.1
• -Infektionen der oberen Atemwege Häufig 0.0
• -Harnwegsinfektion Häufig 1.2
• -Sepsisc Häufig 5.9
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Prellung Sehr häufig (19.1) 0.2
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Sehr häufig (14.7) 0.8
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Sekundäre Primärmalignomec Häufig 2.9
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (11.8) 0.7
• -Periphere Neuropathiec Sehr häufig (14.3) 1.7
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit 200 mg Jaypirca QD als Monotherapiea behandelt wurden
• +Systemorganklasse (MedDRA) Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie (%) (Alle Grade) N=704 Grad ≥3a (%)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenieb Sehr häufig (27.1) 23.2
• +Anämieb Sehr häufig (18.8) 10.4
• +Thrombozytopenieb Sehr häufig (15.5) 8.9
• +Lymphozytoseb Häufig 4.0
• +Verminderte Lymphozytenzahl Sehr häufig (30.3) 10.6
• +Augenerkrankungen Verändertes Sehenc Häufig 0.4
• +Herzerkrankungen Vorhofflimmern/Vorhofflattern Häufig 1.6
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Diarrhö Sehr häufig (23.2) 1.0
• +Übelkeit Sehr häufig (16.1) 0.3
• +Bauchschmerzen Sehr häufig (10.5) 0.9
• +Leber- und Gallenerkrankungen AST erhöht Sehr häufig (18.0) 0.9
• +ALT erhöht Sehr häufig (23.4) 2.0
• +Lipase erhöht Sehr häufig (18.7) 7.2
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Sehr häufig (26.1) 1.8
• +Pyrexie Sehr häufig (14.3) 1.0
• +Ödemec Sehr häufig (16.2) 0.7
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie Sehr häufig (13.2) 8.9
• +Infektionen der oberen Atemwege Häufig 0.1
• +Harnwegsinfektion Häufig 1.0
• +Sepsisc Häufig 5.4
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Prellung Sehr häufig (17.2) 0.1
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Sehr häufig (14.2) 1.0
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Zweite Primärmalignomec Häufig 3.1
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (12.1) 0.7
• +Periphere Neuropathiec Sehr häufig (13.6) 1.6
• -Erhöhte Kreatinin-Werte im Blut Sehr häufig (30.2) 1.0
• +Erhöhte Kreatinin-Werte im Blut Sehr häufig (23.1) 0.5
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlagb Sehr häufig (18.5) 0.8
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlagb Sehr häufig (17.9) 1.1
• -Gefässerkrankungen Hämatom Häufig 0.2
• -Blutungenc Sehr häufig (36.4) 3.0
• -Calcium erniedrigt Häufig 1.2
• -Untersuchungen Kalium erniedrigt Sehr häufig (15.2) 1.2
• -Natrium erniedrigt Sehr häufig (24.4) 0.7
• -Alkalische Phosphatase erhöht Sehr häufig (14.7) 0.5
• -Kalium erhöht Sehr häufig (10.1) 0.2
• -Stoffwechse.- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom Gelegentlich 0.7
• +Gefässerkrankungen Hämatom Häufig 0.1
• +Blutungenc Sehr häufig (34.7) 2.8
• +Untersuchungen Calcium erniedrigt Sehr häufig (30.4) 1.3
• +Kalium erniedrigt Sehr häufig (15.4) 1.9
• +Natrium erniedrigt Sehr häufig (27.3) 0.7
• +Alkalische Phosphatase erhöht Sehr häufig (16.1) 0.3
• +Kalium erhöht Sehr häufig (14.1) 1.4
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom Gelegentlich 0.7
• -In der allgemeinen Sicherheitspopulation von Patienten der BRUIN-Studie, die eine tägliche Dosis von 200 mg erhalten haben, wurde bei 41% nach Beginn mit Jaypirca ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl beobachtet (definiert als ein Anstieg der absoluten Lymphozytenzahl ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und ein Wert ≥5'000/μl nach Studienbeginn). Die mediane Zeit bis zum Beginn der Lymphozytose betrug 1.1 Wochen, wobei 75% der Fälle innerhalb von 2.1 Wochen aufgetreten waren, und die mediane Dauer betrug 15.0 Wochen.
• +In der allgemeinen Sicherheitspopulation von Patienten der BRUIN-Studie, die eine tägliche Dosis von 200 mg erhalten haben, wurde bei 45% der gepoolten Sicherheitspopulation, nach Beginn mit Jaypirca ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl beobachtet (definiert als ein Anstieg der absoluten Lymphozytenzahl ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und ein Wert ≥5'000/μl nach Studienbeginn). Die mediane Zeit bis zum Beginn der Lymphozytose betrug 1.1 Wochen, wobei 75% der Fälle innerhalb von 1.3 Wochen aufgetreten waren, und die mediane Dauer betrug 15.0 Wochen.
• -Von den Patienten mit MCL, die in der BRUIN-Studie eine Dosierung von 200 mg Jaypirca erhalten hatten, waren 93 (78%) Patienten 65 Jahre oder älter und 39 (33%) Patienten waren 75 Jahre und älter (siehe klinische Wirksamkeit). In der kombiniert ausgewerteten Sicherheitspopulation der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen waren 392 (67%) Patienten 65 Jahre oder älter, und 153 (26%) waren 75 Jahre oder älter. Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter berichteten höhere Raten von Nebenwirkungen Grad 3 oder höher, und höhere Raten von schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahre.
• +In der kombiniert ausgewerteten Sicherheitspopulation der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen waren 467 (66.3%) Patienten 65 Jahre oder älter, und 181 (25.7%) waren 75 Jahre oder älter. Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter berichteten höhere Raten von Nebenwirkungen Grad 3 oder höher, und höhere Raten von schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahre.
• -Noch nicht zugewiesen
• +L01EL05
• +Chronische lymphatische Leukämie
• +Die Wirksamkeit von Jaypirca bei 189 Patienten, die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, internationalen, offenen, aktiv kontrollierten Studie (BRUIN CLL-321, Studie 20020) untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf Jaypirca einmal täglich oral in einer Dosis von 200 mg bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, oder in den Kontrollarm mit einer der folgenden 2 Behandlungsoptionen nach Wahl des Studienarztes:
• +·Idelalisib plus Rituximab-Produkt (IR): Idelalisib 150 mg zweimal täglich oral bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, in Kombination mit 8 Infusionen eines Rituximab-Produkts (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 alle 2 Wochen für 4 Anwendungen und dann alle 4 Wochen für 3 Anwendungen), bei einem 28-Tage-Zyklus.
• +·Bendamustin plus Rituximab-Produkt (BR): Bendamustin 70 mg/m2 intravenös (Tag 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus), in Kombination mit einem Rituximab-Produkt (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 an Tag 1 der folgenden Zyklen), für bis zu 6 Zyklen.
• +Die Studie schloss Patienten aus bei bekannter oder vermuteter Richter-Transformation, aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung einschliesslich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, schwerer Blutung bei vorheriger Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Leberzirrhose und/oder extrahepatischen Obstruktionen, aktiven Infektionen (Hepatitis B oder C, CMV, HIV oder anderen klinisch relevanten Infektionen), vorausgegangener allogener oder autologer Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie in den letzten 60 Tagen, oder Impfung mit einem Lebendimpfstoff in den letzten 28 Tagen.
• +Die Randomisierung war stratifiziert nach 17p-Deletion-Status (Ja/Nein) und vorheriger Behandlung mit Venetoclax (Ja/Nein).
• +Von den 189 Patienten wurden 98 einer Jaypirca Monotherapie zugeordnet, 64 erhielten IR und 27 erhielten BR. Nach Bestätigung des Progresses hatten auf IR oder BR randomisierte Patienten die Möglichkeit, in die Jaypirca Monotherapie zu wechseln (Cross-over). Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 42 bis 90 Jahre), 69% waren Männer und 83% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status zu Beginn betrug 0 oder 1 bei 95% der Patienten, 50% der Patienten hatten ein RAI-Stadium III oder IV. 46% (87 von 189 Patienten) hatten eine 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, 72% (137 von 189 Patienten) hatten ein unmutiertes IGHV und 45% (85 von 189) hatten einen komplexen Karyotyp.
• +Die Patienten hatten zuvor median 3 Behandlungslinien erhalten (Bereich: 2 bis 13), wobei 71% zuvor mindestens 3 Behandlungslinien erhalten hatten und 63% zuvor einen BCL2-Inhibitor. Die am häufigsten zuvor verwendeten BTK-Inhibitoren war Ibrutinib (89%), Acalabrutinib (16%) und Zanubrutinib (7%). 74% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 16% aufgrund von Toxizität und 10% aus anderen/fehlenden Gründen.
• +Die Wirksamkeit basierte auf dem PFS, beurteilt durch ein unabhängiges Komitee (IRC). Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die 189 Patienten die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, nach einer medianen Beobachtungszeit von 19.4 Monaten (Bereich 0.03 bis 33.3 Monate) für Pirtobrutinib und 17.7 Monate (Bereich 0.03 bis 25.0 Monate) im Kontrollarm.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse gemäss IRC für Patienten mit CLL und vorheriger Behandlung mit mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor (Studie 20020), Cut-off: August 2024
• + Pirtobrutinib 200 mg einmal täglich (N=98) Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab nach Wahl des Studienarztes (N=91)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)a
• +Anzahl Ereignisse, n 64 (65%) 66 (72%)
• +Progress 53 (54%) 54 (59%)
• +Tod 11 (11%) 12 (13%)
• +Medianes PFS (95% CI), Monateb 13.9 (11.1, 16.5) 8.3 (5.8, 9.0)
• +HR (95% CI) c 0.45 (0.31, 0.65)
• +
• +CI, confidence interval, Konfidenzintervall; HR, Hazardratio.
• +a Beurteilung der Wirksamkeit unter Verwendung der 2018-iwCLL-Leitlinien (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia guidelines 2018)
• +b Auf Basis einer Kaplan-Meier-Schätzung.
• +c Auf Basis eines stratifizierten Cox-proportional-Hazards-Modells.
• +Von den 189 Patienten und bei einer medianen Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben (overall survival, OS) von 20.5 Monaten für Pirtobrutinib und 19.2 Monaten im Kontrollarm starben 33 Patienten (33.7%) mit Pirtobrutinib und 29 Patienten (31.9%) im Kontrollarm. Das mediane OS betrug 29.7 Monate (95% CI: 26.3, NE) für Pirtobrutinib und war nicht erreicht im Kontrollarm. Die HR betrug 1.021 (95% CI: 0.618, 1.688). Die OS-Auswertung kann durch 41 von 91 Patienten verzerrt worden sein, die aus dem Kontrollarm zu Pirtobrutinib gewechselt sind (Cross-over). Zusatzlich zeigt die Abbildung 1 das OS beider Therapieoptionen im Kontrollarm (IR und BR) separat.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das OS bei Patienten mit CLL und vorausgegangener Behandlung mit mindestens zwei Therapielinien, einschliesslich einem BTK-Inhibitor – Studie 20020, Cut-off August 2024
• +(image)
• -Die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit maligner Erkrankung beschrieben. Nach Einmalgabe von 300 mg bis 800 mg oral (das 1.5- bis 4-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) und nach einmal täglichen Anwendungen von Dosierungen im Bereich von 25 – 300 mg (das 0.125- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosierung) stiegen Exposition (AUC) und Cmax von Pirtobrutinib proportional. Das Steady state wurde innerhalb von 5 Tagen mit einmal täglicher Anwendung erreicht, die mittlere (CV%) Akkumulationsrate betrug 1.63 (26.7%) auf Basis der AUC nach Gabe einer Dosis von 200 mg. Nach Anwendung der empfohlenen Dosis betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC und Cmax von Pirtobrutinib im Steady state 91'300 h*ng/ml (41%) und 6'460 ng/ml (26%). Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC0-24 und Cmax von Pirtobrutinib im Zyklus 1 Tag 8 betrugen 81'800 h*ng/ml (66.6%) und 3'670 ng/ml (89.5%).
• +Die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit maligner Erkrankung beschrieben. Nach Einmalgabe von 300 mg bis 800 mg oral (das 1.5- bis 4-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) und nach einmal täglichen Anwendungen von Dosierungen im Bereich von 25 – 300 mg (das 0.125- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosierung) stiegen Exposition (AUC) und Cmax von Pirtobrutinib proportional. Das Steady state wurde innerhalb von 5 Tagen mit einmal täglicher Anwendung erreicht, die mittlere (CV%) Akkumulationsrate betrug 1.63 (26.7%) auf Basis der AUC nach Gabe einer Dosis von 200 mg. Nach Anwendung der empfohlenen Dosis betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC und Cmax von Pirtobrutinib im Steady state 92'600 h*ng/ml (39%) und 6'500 ng/ml (25%). Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC0-24 und Cmax von Pirtobrutinib im Zyklus 1 Tag 8 betrugen 81'800 h*ng/ml (66.6%) und 3'670 ng/ml (89.5%).
• -Das mittlere scheinbare zentrale Verteilungsvolumen von Pirtobrutinib beträgt bei Patienten mit Krebserkrankung 32.8 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96% und war zwischen 0.5 und 50 µM konzentrationsunabhängig. Das mittlere Blut-zu-Plasma Verhältnis beträgt 0.79.
• +Das mittlere scheinbare zentrale Verteilungsvolumen von Pirtobrutinib beträgt bei Patienten mit Krebserkrankung 34.2 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96% und war zwischen 0.5 und 50 µM konzentrationsunabhängig. Das mittlere Blut-zu-Plasma Verhältnis beträgt 0.79.
• -Die mittlere scheinbare Clearance von Pirtobrutinib beträgt 2.02 l/h bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa 19 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Pirtobrutinib 37% der Dosis im Stuhl (18% unverändert) und 57% im Urin (10% unverändert) wiedergefunden.
• +Die mittlere scheinbare Clearance von Pirtobrutinib beträgt 2.05 l/h bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa 19 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Pirtobrutinib 37% der Dosis im Stuhl (18% unverändert) und 57% im Urin (10% unverändert) wiedergefunden.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung hatten Alter (Bereich 27–95 Jahre), Geschlecht (394 Männer und 201 Frauen), Körpergewicht (Bereich 35.7–152.5 kg) und Herkunft (weiss 86%, asiatisch 7%) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pirtobrutinib-Exposition.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung hatten Alter (Bereich 22–95 Jahre), Geschlecht (523 Männer und 257 Frauen), Körpergewicht (Bereich 35.7–152 kg) und Herkunft (weiss 84%, asiatisch 8%) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pirtobrutinib-Exposition.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebs gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin = obere Grenze von normaler (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und jeder AST), mässiger (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und jeder AST), oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und etwaige AST) Leberfunktionsstörung.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebs gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin = obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und Aspartataminotransferase (AST)>ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5×ULN und jeder AST), mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3×ULN und jeder AST), oder schwerer (Gesamtbilirubin >3×ULN und jeder AST) Leberfunktionsstörung.
• -Die Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Wichtige Auswirkungen waren verminderte Grösse, Gewicht oder Zellularität der Lymphorgane; Verminderung von B-Lymphozyten und anderen Markern der Immunsystemfunktion, sowie minimale bis leichte Hornhautläsionen.
• +Die Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Wichtige Auswirkungen bei Ratten und Hunden waren verminderte Grösse, Gewicht oder Zellularität der Lymphorgane sowie Verminderung von B-Lymphozyten und anderen Markern der Immunsystemfunktion. Minimale bis leichte Hornhautläsionen wurden nur bei Hunden beobachtet. Leichte bis mittelstarke vaskuläre Nekrosen sowie vaskuläre/perivaskuläre Entzündung grosser pulmonaler Blutgefässe wurden nur bei Ratten beobachtet. Diese Wirkungen traten bei klinisch relevanten Expositionsniveaus auf.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Jaypirca 50 mg Filmtabletten in Blistern: 28 (A)
• -Jaypirca 50 mg Filmtabletten in Flaschen: 30 (A)
• -Jaypirca 100 mg Filmtabletten in Blistern: 28, 56 (A)
• -Jaypirca 100 mg Filmtabletten in Flaschen: 30, 60 (A)
• +Jaypirca 50 mg Filmtabletten, Blister: 28 (A)
• +Jaypirca 50 mg Filmtabletten, Flasche: 30 (A)
• +Jaypirca 100 mg FilmTabletten, Blister: 28, 56 (A)
• +Jaypirca 100 mg FilmTabletten, Flasche: 30, 60 (A)
• -September 2024
• +Juli 2025