• -Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Bestätigung von COVID-19 wird ein Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT) Test bevorzugt. Auch wenn der Patient nach Beginn der Paxlovid-Behandlung aufgrund von schwerem oder kritischem COVID-19 hospitalisiert werden muss, wird empfohlen, im Ermessen des behandelnden Arztes, die 5-tägige Behandlung vollständig abzuschliessen.
• +Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 erfolgen, auch wenn COVID-19-Symptome zu Beginn nur leicht sind (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Bestätigung von COVID-19 wird ein Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT) Test bevorzugt. Auch wenn der Patient nach Beginn der Paxlovid-Behandlung aufgrund von schwerem oder kritischem COVID-19 hospitalisiert werden muss, wird empfohlen, im Ermessen des behandelnden Arztes, die 5-tägige Behandlung vollständig abzuschliessen.
• +Bei Patienten, die mit Paxlovid behandelt wurden, wurde über schwerwiegende, lebensbedrohliche und tödliche Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen berichtet.
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• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen.
• -Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor sowie ein Inhibitor von CYP2D6, P-Glycoprotein (P-gp) und OATP1B1. Die gleichzeitige Verabreichung von Paxlovid mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A und CYP2D6 metabolisiert werden oder über P-gp oder OATP1B1 transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor, die Aufschluss über das Risiko arzneimittelassoziierter unerwünschter Wirkungen auf die Entwicklung des Fötus/Embryos geben würden. Gebärfähige Frauen sollten eine Schwangerschaft während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid vermeiden.
• +Es liegen nur im begrenzten Umfang Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor, die Aufschluss über das Risiko arzneimittelassoziierter unerwünschter Wirkungen auf die Entwicklung des Fötus/Embryos geben würden. Gebärfähige Frauen sollten eine Schwangerschaft während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid vermeiden.
• -Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omicron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 und XBB.1.5 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 83 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omicron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.5 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.
• +Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omicron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 und XBB.1.5 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 73 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omicron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.5 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.
• -In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (260), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (210), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• +In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• -Eine Kreuzresistenz zwischen Nirmatrelvir und monoklonalen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern (mAb) oder Remdesivir ist aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen nicht zu erwarten.
• +Eine Kreuzresistenz zwischen Nirmatrelvir und anderen Anti-SARS-CoV-2-Wirkstoffen, die keine Mpro-Hemmer sind, ist nicht zu erwarten.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Beim 3-Fachen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) im Steady-State bei der empfohlenen Dosis verlängert Nirmatrelvir das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.
• -März 2024
• -LLD V016
• +April 2024
• +LLD V017