• -Das Arzneimittel enthält maximal 0.832 mg/mL Natrium.
• +Das Arzneimittel enthält maximal 0.832 mg/ml Natrium.
• -Concizumab ist indiziert für die Behandlung jugendlicher und erwachsener Patienten (ab 12 Jahren) mit Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel), die FIX-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen.
• -Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Concizumab bei Patienten mit bekannter leichter oder mittelschwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität > 2 %).
• +Concizumab ist indiziert für die Behandlung jugendlicher und erwachsener Patienten (ab 12 Jahren) mit
• +·Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel), die FVIII-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen, oder
• +·Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel), die FIX-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen.
• +Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Concizumab bei Patienten mit bekannter leichter oder mittelschwerer Hämophilie A (FVIII-Aktivität > 2 %) sowie Hämophilie B (FIX-Aktivität > 2 %).
• -·Tag 2 und bis zur individuellen Einstellung der Erhaltungsdosis (siehe unten): einmalig täglich eine Dosis von 0,20 mg/kg
• +·Tag 2 und bis zur individuellen Einstellung der Erhaltungsdosis (siehe unten): einmalig täglich eine Dosis von 0.20 mg/kg
• -<200 ng/ml 0,25 mg/kg
• -200−4000 ng/ml 0,20 mg/kg
• ->4000 ng/ml 0,15 mg/kg
• +<200 ng/ml 0.25 mg/kg
• +200−4000 ng/ml 0.20 mg/kg
• +>4000 ng/ml 0.15 mg/kg
• -In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) wurde bei 97 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 74,2 % (n = 72) der Patienten die Tagesdosis von 0,20 mg/kg beibehalten, bei 24,7 % (n = 24) der Patienten wurde die Dosis auf 0,25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 1,0 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0,15 mg/kg verringert.
• -Bei Patienten mit einer Concizumab-Konzentration im Plasma von > 4000 ng/ml, bei denen eine Dosisreduktion auf 0,15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.
• +In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) wurde bei 97 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 74.2 % (n = 72) der Patienten die Tagesdosis von 0.20 mg/kg beibehalten, bei 24.7 % (n = 24) der Patienten wurde die Dosis auf 0.25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 1.0 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0.15 mg/kg verringert.
• +Bei Patienten mit einer Concizumab-Konzentration im Plasma von > 4000 ng/ml, bei denen eine Dosisreduktion auf 0.15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.
• -·0,1 mg beim Pen mit 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml; blau),
• -·0,4 mg beim Pen mit 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml; braun)
• -·1,0 mg bei den Pens mit 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml; goldfarben) und 300 mg/3 ml (100 mg/ml; goldfarben).
• +·0.1 mg beim Pen mit 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml; blau),
• +·0.4 mg beim Pen mit 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; braun)
• +·1.0 mg bei den Pens mit 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml; goldfarben) und 300 mg/3 ml (100 mg/ml; goldfarben).
• -Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1,5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• +Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1.5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1,73 m2) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• +Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1.73 m2) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Anti-Concizumab-Antikörper und neutralisierende Anti-Concizumab-Antikörper wurden bei 25 % bzw. 6,5 % der mit Alhemo behandelten Patienten in klinischen Studien festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Weitere Informationen»). Bei den meisten Patienten, bei denen Anti-Concizumab-Antikörper festgestellt wurden, kam es weder zu einer Veränderung der Concizumab-Plasmakonzentration noch zu einer Zunahme von Blutungsereignissen oder zu zusätzlichen Sicherheitsbedenken. Es gab jedoch zwei Fälle (einer in einer klinischen Studie und einer in einem Compassionate-Use-Programm), in denen über eine Verringerung der Wirksamkeit von Alhemo berichtet wurde. Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die Anwendung von Alhemo umgehend abzubrechen und den Arzt zu kontaktieren, der eine angemessene Behandlung sicherstellen sollte.
• +Anti-Concizumab-Antikörper und neutralisierende Anti-Concizumab-Antikörper wurden bei 25 % bzw. 6.5 % der mit Alhemo behandelten Patienten in klinischen Studien festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Weitere Informationen»). Bei den meisten Patienten, bei denen Anti-Concizumab-Antikörper festgestellt wurden, kam es weder zu einer Veränderung der Concizumab-Plasmakonzentration noch zu einer Zunahme von Blutungsereignissen oder zu zusätzlichen Sicherheitsbedenken. Es gab jedoch zwei Fälle (einer in einer klinischen Studie und einer in einem Compassionate-Use-Programm), in denen über eine Verringerung der Wirksamkeit von Alhemo berichtet wurde. Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die Anwendung von Alhemo umgehend abzubrechen und den Arzt zu kontaktieren, der eine angemessene Behandlung sicherstellen sollte.
• -Das gesamte Sicherheitsprofil von Concizumab basiert auf Daten aus der Studie NN7415-4311 (Phase 3). Die Sicherheitsanalyse umfasst Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die Concizumab vor einer Behandlungspause der klinischen Studie mit einer 1,0 mg/kg-Ladedosis an Tag 1, gefolgt von einer täglichen 0,25 mg/kg-Dosis, erhielten, sowie Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die nach einer Behandlungspause der klinischen Studie mit dem empfohlenen Concizumab-Dosierungsschema behandelt wurden.
• +Das gesamte Sicherheitsprofil von Concizumab basiert auf Daten aus der Studie NN7415-4311 (Phase 3). Die Sicherheitsanalyse umfasst Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die Concizumab vor einer Behandlungspause der klinischen Studie mit einer 1.0 mg/kg-Ladedosis an Tag 1, gefolgt von einer täglichen 0.25 mg/kg-Dosis, erhielten, sowie Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die nach einer Behandlungspause der klinischen Studie mit dem empfohlenen Concizumab-Dosierungsschema behandelt wurden.
• -Zwei Patienten (Hämophilie B mit Inhibitoren), die in der klinischen Studien eine Prophylaxe mit Concizumab erhielten, brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, nämlich Überempfindlichkeitsreaktionen, ab.
• +Zwei Patienten (Hämophilie B mit Inhibitoren), die in der klinischen Studie eine Prophylaxe mit Concizumab erhielten, brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, nämlich Überempfindlichkeitsreaktionen, ab.
• -Bei 14 Patienten, die mit Alhemo behandelt wurden, traten 18 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter eine Überempfindlichkeitsreaktion (0,9 %) und ein thromboembolisches Ereignis (0,9 %), die beide zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Alhemo führten.
• +Bei 14 Patienten, die mit Alhemo behandelt wurden, traten 18 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter eine Überempfindlichkeitsreaktion (0.9 %) und ein thromboembolisches Ereignis (0.9 %), die beide zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Alhemo führten.
• -In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) ging der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient%) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundenes Plasma-TFPI) bei Patienten unter Prophylaxe mit Concizumab von 88,3 (20%) ng/ml zu Studienbeginn auf 10,7 (105%) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmas.
• +In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) ging der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient%) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundenes Plasma-TFPI) bei Patienten unter Prophylaxe mit Concizumab von 88.3 (20%) ng/ml zu Studienbeginn auf 10.7 (105%) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmas.
• -Medianer Behandlungszeitraum (Wochen) (min; max) 32.3 (3.1;55.9) 34.3 (4.1;54.1)
• +Medianer Behandlungszeitraum (Wochen) (min; max) 32.3 (3.1; 55.9) 34.3 (4.1; 54.1)
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 8.5 (3.2;14.3)
• +Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0; 0.0) 8.5 (3.2; 14.3)
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 6.8 (3.2;8.6)
• +Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0; 0.0) 6.8 (3.2; 8.6)
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 6.4 (2.9;9.8)
• +Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0; 0.0) 6.4 (2.9; 9.8)
• -a Einschliesslich mit/ohne dauerhaften Behandlungsabbruch innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung.
• +aEinschliesslich mit/ohne dauerhaften Behandlungsabbruch innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung.
• -In klinischen Studien entwickelten 47 von 185 behandelten Patienten (25 %), die getestet wurden, Anti-Concizumab-Antikörper. Bei 12 der 185 Patienten (6,5 %) wurden neutralisierende Antikörper gegen Concizumab festgestellt. Bei einem Patienten, der die Therapie endgültig absetzte, erreichte der Spiegel des freien TFPI wieder den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Concizumab bei diesem Patienten wahrscheinlich durch die neutralisierenden Antikörper beeinträchtigt wurde.
• +In klinischen Studien entwickelten 47 von 185 behandelten Patienten (25 %), die getestet wurden, Anti-Concizumab-Antikörper. Bei 12 der 185 Patienten (6.5 %) wurden neutralisierende Antikörper gegen Concizumab festgestellt. Bei einem Patienten, der die Therapie endgültig absetzte, erreichte der Spiegel des freien TFPI wieder den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Concizumab bei diesem Patienten wahrscheinlich durch die neutralisierenden Antikörper beeinträchtigt wurde.
• -Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 0,05–3 mg/kg Concizumab bei gesunden Studienteilnehmern und Hämophilie-Patienten lag die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration von Concizumab (tmax) in einer Spanne von 8 bis 99 Stunden (4,1 Tage).
• -Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77,7 % geschätzt.
• +Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 0.05–3 mg/kg Concizumab bei gesunden Studienteilnehmern und Hämophilie-Patienten lag die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration von Concizumab (tmax) in einer Spanne von 8 bis 99 Stunden (4.1 Tage).
• +Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77.7 % geschätzt.
• -Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5,92 L.
• +Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5.92 L.
• -Die Elimination von Concizumab wird sowohl über lineare als auch über nichtlineare Wege vermittelt. Bei gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Hämophilie, die subkutan eine Einzeldosis von 0,25–3 mg/kg erhielten, wurde eine terminale Halbwertszeit in einer Spanne von 39 Stunden (1,6 Tage) bis 195 Stunden (8,1 Tage) gemessen. Aufgrund der nichtlinearen Elimination ist die Halbwertszeit von der Concizumab-Konzentration abhängig.
• -Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0,192 l/Tag (0,008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-Ctrough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.
• +Die Elimination von Concizumab wird sowohl über lineare als auch über nichtlineare Wege vermittelt. Bei gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Hämophilie, die subkutan eine Einzeldosis von 0.25–3 mg/kg erhielten, wurde eine terminale Halbwertszeit in einer Spanne von 39 Stunden (1.6 Tage) bis 195 Stunden (8.1 Tage) gemessen. Aufgrund der nichtlinearen Elimination ist die Halbwertszeit von der Concizumab-Konzentration abhängig.
• +Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0.192 l/Tag (0.008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-Ctrough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.
• -Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Hämophilie A und B Patienten vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0,20 mg/kg mit einer Ladedosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.
• +Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Hämophilie A und B Patienten vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0.20 mg/kg mit einer Ladedosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.
• -Cmax, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 1167,1 (128%)
• -Ctrough, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 665,4 (221%)
• -Verhältnis Cmax / Ctrough, Mittel (Standardabweichung) 2,2 (5,2)
• +Cmax, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 1167.1 (128%)
• +Ctrough, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 665.4 (221%)
• +Verhältnis Cmax / Ctrough, Mittel (Standardabweichung) 2.2 (5.2)
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen 4 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1,5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen 4 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1.5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 5 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine Nierenfunktionsstörung (eGFR <90 ml/min/1,73 m2). Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 5 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine Nierenfunktionsstörung (eGFR <90 ml/min/1.73 m2). Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• -Alhemo wird in einem tragbaren, vorgefüllten Mehrdosen-Einweg-Fertigpen geliefert. Dieser enthält entweder eine 1,5 ml- oder 3 ml-Glaspatrone, die in einem Pen-Injektor, der sich aus Kunststoffkomponenten und Metallfedern zusammensetzt, eingeschlossen ist. Die Patrone ist unten mit einer Gummischeibe verschlossen, und oben mit einer Scheibe aus Gummilaminat, versiegelt mit einer Aluminiumkappe. Die Gummischeiben bestehen nicht aus Naturkautschuklatex.
• +Alhemo wird in einem tragbaren, vorgefüllten Mehrdosen-Einweg-Fertigpen geliefert. Dieser enthält entweder eine 1.5 ml- oder 3 ml-Glaspatrone, die in einem Pen-Injektor, der sich aus Kunststoffkomponenten und Metallfedern zusammensetzt, eingeschlossen ist. Die Patrone ist unten mit einer Gummischeibe verschlossen, und oben mit einer Scheibe aus Gummilaminat, versiegelt mit einer Aluminiumkappe. Die Gummischeiben bestehen nicht aus Naturkautschuklatex.
• -·Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) Fertigpen (blau): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -·Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) Fertigpen (braun): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -·Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) Fertigpen (goldfarben): Packungen zu 1 Stück. [A]
• +·Alhemo 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) Fertigpen (blau): Packungen zu 1 Stück. [A]
• +·Alhemo 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) Fertigpen (braun): Packungen zu 1 Stück. [A]
• +·Alhemo 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) Fertigpen (goldfarben): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) 5–53 kg
• -60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) 19–213 kg
• -150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 5–53 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 19–213 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• -15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) 5–32 kg
• -60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) 19–128 kg
• -150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 5–32 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 19–128 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• -15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) 3–32 kg
• -60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) 11–128 kg
• -150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) ab 28 kg
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 3–32 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 11–128 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) ab 28 kg
• -März 2023
• +September 2023