• -Tevimbra ist als Monotherapie für die Zweitlinienbehandlung bei Progression unter oder nach platin-basierter Systemtherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom indiziert, die noch keine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten haben.
• +Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ)
• +Tevimbra ist in Kombination mit platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patienten mit HER-2-(humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)negativem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) indiziert, deren Tumoren PD-L1 mit einem tumor area positivity (TAP) score ≥ 5% exprimieren.
• +Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC)
• +Tevimbra in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie ist zur Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) indiziert, deren Tumoren PD-L1 mit einem tumor area positivity (TAP) score ≥ 5% exprimieren.
• +Tevimbra ist als Monotherapie für die Zweitlinienbehandlung bei Progression unter oder nach platin-basierter Systemtherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC indiziert, die noch keine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten haben.
• +PD-L1-Testung
• +Wenn entsprechend der Indikation die Patientenauswahl für die Behandlung mit Tevimbra auf der PD-L1-Tumorexpression basiert, sollte diese mit einem IVD mit CE-Kennzeichnung und entsprechender Zweckbestimmung ermittelt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, sollte ein anderer, validierter Test verwendet werden.
• +
• -Die übliche Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen als intravenöse (i.v.) Infusion angewendet.
• -Die erste Infusion sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, sollten die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten angewendet werden.
• +Tevimbra als Monotherapie
• +Zweitlinienbehandlung des ESCC
• +Die übliche Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen als intravenöse (i.v.) Infusion angewendet.
• +Tevimbra als Kombinationstherapie
• +Erstlinienbehandlung des G/GEJ-Adenokarzinoms und ESCC
• +Die empfohlene Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen, in Kombination mit einer Chemotherapie, als i.v. Infusion verabreicht.
• +Wenn Tevimbra und die Chemotherapie am selben Tag verabreicht werden, sollte Tevimbra vor der Chemotherapie verabreicht werden. Beachten Sie die Empfehlungen zur Dosierung sowie zur Anwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation zur Vorbeugung chemotherapiebedingter Nebenwirkungen in der Fachinformation des Chemotherapeutikums.
• +Für Kombinationsbehandlungen wird auf die Fachinformationen der Begleittherapien verwiesen; für detaillierte Informationen zu Dosierungen der Kombinationstherapien in den Studien siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra behandelt werden.
• +Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra behandelt werden.
• -Beim Einsatz von Tevimbra werden keine Dosisreduzierungen empfohlen. Je nach dem Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) muss die Behandlung mit Tevimbra entweder ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
• +Beim Einsatz von Tevimbra werden keine Dosisreduzierungen empfohlen. Je nach dem Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) muss die Behandlung mit Tevimbra entweder ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
• -Immunbedingte UAW Schweregrad1 Tevimbra Behandlungsanpassung
• +Immunbedingte UAW Schweregrad1 Tevimbra Behandlungsanpassung
• - Rezidiv Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• + Wiederkehrend Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• - Rezidiv Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• + Wiederkehrend Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Hyperthyreose Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Hyperthyreose vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit Thyreostatika unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• +Hyperthyreose Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Hyperthyreose vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit Thyreostatika unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• - Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• + Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• - Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Hypophysitis vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• -Typ-1-Diabetes Typ-1-Diabetes mit Hyperglykämie ≥Grad 3 (Glukose >250 mg/dl oder >13,9 mmol/l) oder mit Ketoazidose Behandlung aussetzen2,3 Bei Typ-1-Diabetes vom Grad 3 oder 4, der sich auf einen Grad ≤ 2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• + Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Hypophysitis vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• +Typ-1-Diabetes Typ-1-Diabetes mit Hyperglykämie ≥Grad 3 (Glukose >250 mg/dl oder >13,9 mmol/l) oder mit Ketoazidose Behandlung aussetzen2,3 Bei Typ-1-Diabetes vom Grad 3 oder 4, der sich auf einen Grad ≤ 2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• - Rezidiv Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• + wiederkehrend Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Grad 1 Anwendung einer Prämedikation zur Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen erwägen. Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduzieren.
• +Infusionsbedingte Reaktionen Grad 1 Anwendung einer Prämedikation zur Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen erwägen. Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduzieren.
• -ALT=Alaninaminotransferase, AST=Aspartataminotransferase, HET=Hormonersatztherapie, SJS=Stevens-Johnson-Syndrom, TEN=Epidermolysis acuta toxica, ULN= upper limit of normal 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI CTCAE v4). Hypophysitisgrad entspricht NCI CTCAE v5.0. 2 Bei Patienten mit vollständiger oder teilweiser Rückbildung (Grad 0 bis 1) Behandlung nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids über mindestens 1 Monat wieder aufnehmen. Dauerhaft absetzen, wenn nicht innerhalb von 12 Wochen nach Einleitung der Kortikosteroidgabe eine vollständige oder teilweise Besserung eintritt bzw. wenn Prednison nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidgabe auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) reduziert werden kann. 3 Es wird eine Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, gefolgt von einer Reduzierung auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) über mindestens 1 Monat empfohlen, außer bei Pneumonitis, wo eine Anfangsdosis von 2-4 mg/kg/ Tag empfohlen wird.
• +ALT=Alaninaminotransferase, AST=Aspartataminotransferase, HET=Hormonersatztherapie, SJS=Stevens-Johnson-Syndrom, TEN= Toxische epidermale Nekrolyse, ULN= Obere Normgrenze (upper limit of normal) 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI CTCAE v4). Hypophysitisgrad entspricht NCI CTCAE v5.0. 2 Bei Patienten mit vollständiger oder teilweiser Rückbildung (Grad 0 bis 1) Behandlung nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids über mindestens 1 Monat wieder aufnehmen. Dauerhaft absetzen, wenn nicht innerhalb von 12 Wochen nach Einleitung der Kortikosteroidgabe eine vollständige oder teilweise Besserung eintritt bzw. wenn Prednison nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidgabe auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) reduziert werden kann. 3 Es wird eine Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, gefolgt von einer Reduzierung auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) über mindestens 1 Monat empfohlen, ausser bei Pneumonitis, wo eine Anfangsdosis von 2-4 mg/kg/ Tag empfohlen wird.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer oder mässig eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine höhere Inzidenz schwerwiegender darunter tödlicher Nebenwirkungen wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion festgestellt.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer oder mässig eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine höhere Inzidenz schwerwiegender darunter tödlicher Nebenwirkungen wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion festgestellt.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Tevimbra erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Tevimbra erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Tevimbra ist für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen.
• -Tevimbra ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die verdünnte Lösung muss als Infusion über eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die einen sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter enthält.
• -Die erste Infusion von Tevimbra sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, sollten die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.
• -Tevimbra darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Tevimbra ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die verdünnte Lösung muss als Infusion über eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die einen sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter enthält.
• +Die erste Infusion von Tevimbra sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, können die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.
• +Tevimbra darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Tevimbra ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an den programmed cell death receptor-1 (PD-1) oder den PD-Liganden 1 (PD-L1) binden und so den PD-1-/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird. Dies führt potenziell zum Verlust der peripheren Toleranz und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Bei den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführten wichtigen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind eventuell nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten unerwünschten Wirkungen einbezogen. Bei Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren einschliesslich Tevimbra behandelt wurden, wurden immunbedingte unerwünschte Wirkungen gemeldet, die auch schwere und tödliche Fälle umfassten. Die meisten immunbedingten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Tevimbra auftraten, waren reversibel und konnten durch Aussetzen der Behandlung mit Tevimbra, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrscht werden. Bei Patienten, bei denen die immunbedingten unerwünschten Wirkungen nicht durch eine Kortikosteroidtherapie kontrolliert werden können, sollte die Verabreichung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden auch noch nach der letzten Dosis von Tevimbra gemeldet. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen können auch an mehreren Organsystemen gleichzeitig auftreten. Bei Verdacht auf immunbedingte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Evaluation zur Bestätigung der Ätiologie bzw. zum Ausschluss alternativer Ätiologien, z. B. Infektionen, sichergestellt werden.
• +Tevimbra ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an den programmed cell death receptor-1 (PD-1) oder den PD-Liganden 1 (PD-L1) binden und so den PD-1-/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird. Dies führt potenziell zum Verlust der peripheren Toleranz und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Bei den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführten wichtigen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind eventuell nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten unerwünschten Wirkungen einbezogen. Bei Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren einschliesslich Tevimbra behandelt wurden, wurden immunbedingte unerwünschte Wirkungen gemeldet, die auch schwere und tödliche Fälle umfassten. Die meisten immunbedingten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Tevimbra auftraten, waren reversibel und konnten durch Aussetzen der Behandlung mit Tevimbra, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrscht werden. Bei Patienten, bei denen die immunbedingten unerwünschten Wirkungen nicht durch eine Kortikosteroidtherapie kontrolliert werden können, sollte die Verabreichung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden auch noch nach der letzten Dosis von Tevimbra gemeldet. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen können auch an mehreren Organsystemen gleichzeitig auftreten. Bei Verdacht auf immunbedingte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Evaluation zur Bestätigung der Ätiologie bzw. zum Ausschluss alternativer Ätiologien, z. B. Infektionen, sichergestellt werden.
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle einer immunbedingten Pneumonitis berichtet, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten mittels Röntgenaufnahmen untersucht werden, und dabei sollten infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Pneumonitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle einer immunbedingten Pneumonitis berichtet, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten mittels Röntgenaufnahmen untersucht werden, und dabei sollten infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Pneumonitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden. Leberfunktionstests (LFT) sollten bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung in regelmässigen Abständen durchgeführt werden. Patienten mit immunbedingter Hepatitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden. Leberfunktionstests (LFT) sollten bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung in regelmässigen Abständen durchgeführt werden. Patienten mit immunbedingter Hepatitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Bei Patienten, die Tevimbra erhalten, wurde über Fälle von immunbedingtem Hautausschlag oder Dermatitis berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von vermuteten Hautreaktionen überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Tevimbra entsprechend den Empfehlungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde über Fälle von schweren unerwünschten Reaktionen an der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, darunter Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome von SCARs (z. B. ein Prodromalstadium mit Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder progredientem Hautausschlag) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SCARs sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt werden, und der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen werden. Wenn das Vorliegen einer SCAR bestätigt wird, sollte Tevimbra dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Tevimbra erhalten, wurde über Fälle von immunbedingtem Hautausschlag oder Dermatitis berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von vermuteten Hautreaktionen überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Tevimbra entsprechend den Empfehlungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde über Fälle von schweren unerwünschten Reaktionen an der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, darunter Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome von SCARs (z. B. ein Prodromalstadium mit Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder progredientem Hautausschlag) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf eine SCAR sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt werden, und der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen werden. Wenn das Vorliegen einer SCAR bestätigt wird, sollte Tevimbra dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Kolitis berichtet. Diese geht häufig mit Durchfall einher. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Dabei sollten infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Kolitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Kolitis berichtet. Diese geht häufig mit Durchfall einher. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Dabei sollten infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Kolitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Es wurde über immunbedingte Endokrinopathien einschliesslich Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis, bei denen eine unterstützende Behandlung erforderlich sein kann, unter der Behandlung mit Tevimbra berichtet.
• +Es wurde über immunbedingte Endokrinopathien einschliesslich Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis, bei denen eine unterstützende Behandlung erforderlich sein kann, unter der Behandlung mit Tevimbra berichtet.
• -Es wurde über Schilddrüsenerkrankungen einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Endokrinopathie auftreten. Eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Eine Hypothyreose kann eventuell ohne Behandlungsunterbrechung und ohne Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Ersatztherapie unter Kontrolle behandelt werden. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden.
• +Es wurde über Schilddrüsenerkrankungen einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Endokrinopathie auftreten. Eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Eine Hypothyreose kann eventuell ohne Behandlungsunterbrechung und ohne Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Ersatztherapie unter Kontrolle behandelt werden. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden.
• -Es wurde über das Auftreten einer Nebenniereninsuffizienz bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
• +Es wurde über das Auftreten einer Nebenniereninsuffizienz bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Hypophysitis/Hypopituarismus berichtet. Eine Hypophysitis kann einen Hypopituarismus verursachen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis/Hypopituitarismus überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Hypophysitis/Hypopituarismus berichtet. Eine Hypophysitis kann einen Hypopituarismus verursachen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis/Hypopituitarismus überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
• -Es wurde über das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus einschliesslich diabetischer Ketoazidose bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus überwacht werden. Insulin sollte entsprechend der klinischen Indikation für den Typ-1-Diabetes verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad ≥3) sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt und eine antihyperglykämische Behandlung verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Tevimbra sollte nach Erreichen der Stoffwechselkontrolle wieder aufgenommen werden.
• +Es wurde über das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus einschliesslich diabetischer Ketoazidose bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus überwacht werden. Insulin sollte entsprechend der klinischen Indikation für den Typ-1-Diabetes verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad ≥3) sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt und eine antihyperglykämische Behandlung verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Tevimbra sollte nach Erreichen der Stoffwechselkontrolle wieder aufgenommen werden.
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung berichtet. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion (Anstieg des Kreatinins im Serum) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen für die Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden. Patienten mit einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung sollten entsprechend den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung berichtet. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion (Anstieg des Kreatinins im Serum) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen für die Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden. Patienten mit einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung sollten entsprechend den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) wurden von klinischen Studien mit Tislelizumab ausgeschlossen. Daten aus Beobachtungsstudien mit Immun- Checkpoint-Inhibitoren deuten auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit AIE im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
• +Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
• +Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) wurden von klinischen Studien mit Tislelizumab ausgeschlossen. Daten aus Beobachtungsstudien mit Immun- Checkpoint-Inhibitoren deuten auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit AIE im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
• -Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über Abstossungsreaktionen bei Transplantaten solider Organe berichtet. Durch die Behandlung mit Tevimbra kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöht werden. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Tevimbra gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Bei Patienten, die Tevimbra als Einzelwirkstoff erhielten, wurde von schweren Infusionsreaktionen (Grad ≥3) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden.
• +Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über Abstossungsreaktionen bei Transplantaten solider Organe berichtet. Durch die Behandlung mit Tevimbra kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöht werden. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Tevimbra gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde von schweren Infusionsreaktionen (Grad ≥3) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden.
• -Tevimbra ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch Katabolismus aus dem Kreislauf ausgeschieden wird. Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verstoffwechselt werden, ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tevimbra beeinflusst.
• -Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Tevimbra sollte mit Ausnahme physiologischer Dosen von systemischen Kortikosteroiden (10 mg Prednison / Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und damit die Wirksamkeit beeinträchtigen können. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Tevimbra zur Behandlung von immunbedingten unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tevimbra ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch Katabolismus aus dem Kreislauf ausgeschieden wird. Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verstoffwechselt werden, ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tevimbra beeinflusst.
• +Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Tevimbra sollte mit Ausnahme niedriger Dosen von systemischen Kortikosteroiden (10 mg Prednison / Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und die Wirksamkeit von Tislelizumab beeinträchtigen können. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Tevimbra zur Behandlung von immunbedingten unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tevimbra und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Tevimbra eine wirksame Empfängnisverhütung (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) anzuwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tevimbra und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Tevimbra eine wirksame Empfängnisverhütung (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) anzuwenden.
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tevimbra bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Tevimbra den Fetus schädigen.
• -Mit Tislelizumab wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fetus durchbricht und zu einem erhöhten Verlust von Föten führt.
• -Es ist bekannt, dass menschliche IgG4 (Immunglobuline) die Plazentaschranke passieren können. Da es sich bei Tislelizumab um eine IgG4-Variante handelt, kann es daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden.
• -Tevimbra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tevimbra.
• +Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tevimbra bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Tevimbra den Fötus schädigen.
• +Mit Tislelizumab wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus durchbricht und zu einem erhöhten Verlust von Föten führt.
• +Es ist bekannt, dass menschliche IgG4 (Immunglobuline) die Plazentaschranke passieren können. Da es sich bei Tislelizumab um eine IgG4-Variante handelt, kann es daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.
• +Tevimbra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tevimbra.
• -Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Tislelizumab in der Muttermilch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen Ausscheidung von Antikörpern in die Muttermilch kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tevimbra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Tislelizumab in der Muttermilch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen Ausscheidung von Antikörpern in die Muttermilch kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tevimbra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Tevimbra hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bei einigen Patienten wurde über Ermüdung nach der Verabreichung von Tevimbra berichtet. (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Tevimbra hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bei einigen Patienten wurde über Ermüdung nach der Verabreichung von Tevimbra berichtet. (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=1‘972) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien und fünf offenen, einarmigen Studien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC und 1026 Patienten mit verschiedenen anderen malignen Erkrankungen mit ≥1 Dosis Tislelizumab behandelt wurden.
• -Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.
• -Von den 1‘972 Patienten waren 37,3 % länger als 6 Monate exponiert und 20,4 % länger als 12 Monate.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) war Ermüdung.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferasewerte und Ermüdung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, waren Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,1 %) und Dyspnoe (0,05 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.
• +Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=1‘972) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien und fünf offenen, einarmigen Studien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC und 1026 Patienten mit verschiedenen anderen malignen Erkrankungen mit ≥1 Dosis Tislelizumab behandelt wurden.
• +Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.
• +Von den 1972 Patienten waren 37,8 % länger als 6 Monate exponiert und 21,8 % länger als 12 Monate. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) war Ermüdung.Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferasewerte und Ermüdung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, waren Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,05 %), Leberfunktion anomal (0,05 %) und Dyspnoe (0,05 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2,0 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.
• +Das Sicherheitsprofil von Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N = 1336) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien, einer offenen Studie mit mehreren Kohorten und zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien zu verschiedenen Malignitäten.
• +Unter den 1336 Patienten wurden 56,4 % mit Tevimbra über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten und 29,3 % über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten behandelt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie mit einer Häufigkeit von > 20 % berichtet wurden, waren Übelkeit, Ermüdung, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Diarrhoe und Ausschlag. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3/4, die im Zusammenhang mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie mit einer Häufigkeit von > 2 % berichtet wurden, waren Ermüdung, Hypokaliämie, Ausschlag, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht und Diarrhoe. Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet und umfassten Pneumonitis (0,22 %), Myokarditis (0,22 %) und Dyspnoe (0,15 %).
• +
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra (N=1‘972)
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle Schweregrade (%) Schweregrade 3-4
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems24
• -Lymphozyten erniedrigt Sehr häufig (38,5) Häufig
• -Hämoglobin erniedrigt Sehr häufig (37,5) Häufig
• -Leukozyten vermindert Sehr häufig (14,0) Gelegentlich
• -Thrombozyten vermindert Sehr häufig (13,0) Gelegentlich
• -Neutrophile vermindert Sehr häufig (10,3) Häufig
• -Hämoglobin erhöht Häufig Gelegentlich
• -Lymphozyten erhöht Häufig -
• -Endokrine Erkrankungen
• -Hypothyreose1 Sehr häufig (11,8) Selten
• -Hyperthyreose2 Häufig Selten
• -Thyreoiditis3 Häufig -
• -Nebenniereninsuffizienz4 Gelegentlich Gelegentlich
• -Hypophysitis5 Gelegentlich -
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperglykämie6 Häufig Häufig
• -Diabetes mellitus7 Gelegentlich Gelegentlich
• -Natrium erniedrigt24 Sehr häufig (31,3) Häufig
• -Kalium erniedrigt24 Sehr häufig (13,8) Häufig
• -Kalium erhöht24 Häufig Gelegentlich
• -Natrium erhöht24 Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Guillain-Barré-Syndrom - -
• -Augenerkrankungen
• -Uveitis8 Gelegentlich -
• -Herzerkrankungen
• -Myokarditis9 Gelegentlich Gelegentlich
• -Perikarditis Selten -
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten Sehr häufig (15,1) Gelegentlich
• -Dyspnoe Häufig* Häufig
• -Pneumonitis10 Häufig* Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhoe11 Sehr häufig (11,2) Häufig
• -Stomatitis12 Häufig Gelegentlich
• -Pankreatitis13 Gelegentlich Gelegentlich
• -Kolitis14 Gelegentlich Gelegentlich
• -Zöliakie Selten -
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Albumin erniedrigt24 Sehr häufig (32,8) Gelegentlich
• -Aspartataminotransferase erhöht24 Sehr häufig (31,5) Häufig
• -Alkalische Phosphatase erhöht24 Sehr häufig (30,7) Häufig
• -Alaninaminotransferase erhöht24 Sehr häufig (28,7) Häufig
• -Bilirubin erhöht24 Sehr häufig (17,4) Häufig
• -Hepatitis15 Häufig* Häufig
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Ausschlag16 Sehr häufig (16,3) Häufig
• -Pruritus Sehr häufig (10,6) -
• -Schwere Hautreaktionen17 Gelegentlich Selten
• -Stevens-Johnson-Syndrom25 Unbekannt Unbekannt
• -Toxische Epidermale Nekrolyse25 Unbekannt Unbekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Arthralgie Häufig Gelegentlich
• -Myalgie Häufig -
• -Myositis18 Gelegentlich Gelegentlich
• -Arthritis19 Gelegentlich Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nephritis20 Gelegentlich Selten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung21 Sehr häufig (24,6) Häufig
• -Kreatinkinase erhöht24 Sehr häufig (18,5) Häufig
• -Kreatinin erhöht24 Sehr häufig (13,6) Gelegentlich
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion23 Häufig Gelegentlich
• -1Hypothyreose umfasst die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) Hypothyreose, freies Thyroxin vermindert, freies Trijodthyronin vermindert, Trijodthyronin vermindert, antithyreoidale Antikörper erhöht, primäre Hypothyreose und Thyroxin vermindert. 2Hyperthyreose umfasst die PTs Hyperthyreose, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon im Blut vermindert, freies Trijodthyronin erhöht, freies Thyroxin erhöht, Thyroxin erhöht und Trijodthyronin erhöht. 3Thyreoiditis umfasst die PTs Thyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis und subakute Thyreoiditis. 4Nebenniereninsuffizienz umfasst die PTs Nebenniereninsuffizienz und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. 5Hypophysitis umfasst die PTs Hypopituitarismus und lymphozytäre Hypophysitis. 6Hyperglykämie umfasst die PTs Hyperglykämie und Blutzucker erhöht. 7Diabetes mellitus umfasst die PTs Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen. 8Uveitis umfasst die PTs Uveitis und Iritis. 9Myokarditis umfasst die PTs Myokarditis, immunvermittelte Myokarditis und Autoimmunmyokarditis. 10Pneumonitis umfasst die PTs Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und organisierende Pneumonie. 11Diarrhoe umfasst die PTs Diarrhoe und häufige Darmentleerungen. 12Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration und aphthöses Geschwür. 13 Pankreatitis umfasst die PTs Amylase erhöht, Lipase erhöht, Pankreatitis, Autoimmunpankreatitis und akute Pankreatitis. 14Kolitis umfasst die PTs Kolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Autoimmunkolitis. 15Hepatitis umfasst die PTs Hepatitis, Hepatitis mit Funktionsstörung, immunvermittelte Hepatitis und Leberschädigung sowie Autoimmunhepatitis. 16Ausschlag umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ekzem, Ausschlag erythematös, Dermatitis allergisch, Ausschlag papulös, Urtikaria, Erythem, Exfoliation der Haut, Medikamentenausschlag, Ausschlag makulös, Psoriasis, Ausschlag pustulös, Dermatitis akneiform, Ausschlag mit Juckreiz, lichenoide Keratose, Handekzem, immunvermittelte Dermatitis, Ausschlag follikulär, akute febrile neutrophile Dermatose, Erythema nodosum, granulomatöse Dermatitis, nodulärer Ausschlag, Pemphigoid und transiente akantholytische Dermatose. 17Schwere Hautreaktion umfasst das Erythema multiforme. 18Myositis umfasst die PTs Myositis, immunvermittelte Myositis und Polymyalgia rheumatica. 19Arthritis umfasst die PTs Arthritis, immunvermittelte Arthritis und Polyarthritis. 20Nephritis umfasst die PTs Nephritis, fokale und segmentale Glomerulosklerose und immunvermittelte Nephritis. 21Ermüdung umfasst die PTs Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie. 22Bilirubin im Blut erhöht umfasst die PTs Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie. 23 Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst die PTs Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. 24 Die Inzidenz bei den einzelnen Tests basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine Labormessung nach dem Ausgangswert vorlag: Spanne: 1‘891 bis 1‘911 Patienten. *einschliesslich tödlicher Verläufe. 25 Ereignis nach Markteinführung.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra als Monotherapie (n = 1‘972) und in Kombination mit Chemotherapie (n = 1336)
• + Tislelizumab-Monotherapie n = 1972 Tislelizumab + Chemotherapie n = 1336
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle Schweregrade (%) Schweregrade 3-4 Alle Schweregrade (%) Schweregrade 3-4 (%)
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sjögren-Syndrom - - Gelegentlich -
• +Immunthrombozytopenie1 - - Selten Selten
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems24
• +Lymphozyten erniedrigt Sehr häufig (40,4) Häufig Sehr häufig (61,7) Sehr häufig (14,5)
• +Hämoglobin erniedrigt Sehr häufig (39,2) Häufig Sehr häufig (81,3) Sehr häufig (13,1)
• +Leukozyten vermindert Sehr häufig (14,6) Gelegentlich Sehr häufig (74,0) Sehr häufig (18,8)
• +Thrombozyten vermindert Sehr häufig (13,8) Häufig Sehr häufig (63,5) Sehr häufig (13,6)
• +Neutrophile vermindert Sehr häufig (10,7) Häufig Sehr häufig (76,1) Sehr häufig (40,2)
• +Hämoglobin erhöht Häufig Gelegentlich Häufig -
• +Lymphozyten erhöht Häufig Gelegentlich Häufig Selten
• +Endokrine Erkrankungen
• +Hypothyreose2 Sehr häufig (12,7) Selten Sehr häufig (14,2) Selten
• +Hyperthyreose3 Häufig Selten Häufig -
• +Thyreoiditis4 Häufig - Gelegentlich Selten
• +Nebenniereninsuffizienz5 Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• +Hypophysitis6 Gelegentlich - Gelegentlich Selten
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Hyperglykämie7 Häufig Häufig Häufig Gelegentlich
• +Diabetes mellitus8 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Natrium erniedrigt9 Sehr häufig (33,5) Häufig Sehr häufig (55,8) Sehr häufig (11,6)
• +Hypokaliämie10 Häufig Häufig Sehr häufig (17,3) Häufig
• +Kalium erhöht9 Sehr häufig (10,9) Gelegentlich Sehr häufig (16,6) Häufig
• +Natrium erhöht9 Häufig Selten Häufig Gelegentlich
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Guillain-Barré-Syndrom - - Selten Selten
• +Enzephalitis11 - - Selten Selten
• +Myasthenia gravis - - Selten Selten
• +Augenerkrankungen
• +Uveitis12 Gelegentlich - Gelegentlich Selten
• +Herzerkrankungen
• +Myokarditis13 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Perikarditis Selten - Selten Selten
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Husten Sehr häufig (15,7) Gelegentlich Sehr häufig (11,6) Gelegentlich
• +Dyspnoe Häufig* Häufig Häufig Gelegentlich
• +Pneumonitis14 Häufig* Häufig Häufig Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Diarrhoe15 Sehr häufig (11,7) Gelegentlich Sehr häufig (22,6) Häufig
• +Stomatitis16 Häufig Gelegentlich Sehr häufig (11,2) Häufig
• +Pankreatitis17 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig
• +Kolitis18 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Zöliakie Selten - - -
• +Übelkeit Sehr häufig (13,3) Gelegentlich Sehr häufig (43,9) Häufig
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Albumin erniedrigt9 Sehr häufig (35,4) Häufig Sehr häufig (50,2) Gelegentlich
• +Aspartataminotransferase erhöht9 Sehr häufig (33,0) Häufig Sehr häufig (52,4) Häufig
• +Alkalische Phosphatase erhöht9 Sehr häufig (32,4) Häufig Sehr häufig (32,7) Gelegentlich
• +Alaninaminotransferase erhöht9 Sehr häufig (30,0) Häufig Sehr häufig (44,3) Häufig
• +Bilirubin erhöht9 Sehr häufig (17,8) Häufig Sehr häufig (30,0) Häufig
• +Hepatitis19 Häufig* Häufig Häufig Häufig
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Ausschlag20 Sehr häufig (16,5) Häufig Sehr häufig (20,7) Häufig
• +Pruritus Sehr häufig (10,8) - Häufig Gelegentlich
• +Schwere Hautreaktionen21 Gelegentlich Selten Selten -
• +Vitiligo22 Gelegentlich -- Selten -
• +Stevens-Johnson-Syndrom1 Unbekannt Unbekannt Unbekannt Unbekannt
• +Toxische Epidermale Nekrolyse1 Unbekannt Unbekannt Unbekannt Unbekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Arthralgie Häufig Gelegentlich Häufig Selten
• +Myalgie Häufig - Häufig Gelegentlich
• +Myositis23 Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• +Arthritis24 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Kreatinkinase erhöht9 Sehr häufig (20,2) Häufig Sehr häufig (23,9) Häufig
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Nephritis25 Gelegentlich Selten Gelegentlich Gelegentlich
• +Kreatinin erhöht9 Sehr häufig (14,4) Gelegentlich Sehr häufig (20,6) Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ermüdung26 Sehr häufig (25,4) Häufig Sehr häufig (42,8) Häufig
• +Fieber Sehr häufig (14,4) Gelegentlich Sehr häufig (19,0) Gelegentlich
• +
• +
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Infusionsbedingte Reaktionen27 Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +1Ereignis nach Markteinführung. 2Hypothyreose umfasst die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) Hypothyreose, freies Thyroxin vermindert, freies Trijodthyronin vermindert, Trijodthyronin vermindert, antithyreoidale Antikörper erhöht, primäre Hypothyreose, zentrale Hypothyreose und Thyroxin vermindert. 3Hyperthyreose umfasst die PTs Hyperthyreose, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon im Blut vermindert, freies Trijodthyronin erhöht, freies Thyroxin erhöht, Thyroxin erhöht und Trijodthyronin erhöht. 4Thyreoiditis umfasst die PTs Thyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis und subakute Thyreoiditis. 5Nebenniereninsuffizienz umfasst die PTs Nebenniereninsuffizienz, Glucocorticoid-Mangel, immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. 6Hypophysitis umfasst die PTs Hypopituitarismus und lymphozytäre Hypophysitis. 7Hyperglykämie umfasst die PTs Hyperglykämie und Blutzucker erhöht. 8Diabetes mellitus umfasst die PTs Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen. 9 Die Inzidenz bei den einzelnen Tests basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine Labormessung nach dem Ausgangswert vorlag: Spanne: 1891 bis 1911 Patienten. 10Hypokaliämie umfasst die PTs Hypokaliämie und Kalium im Blut erniedrigt. 11Enzephalitis umfasst den PT immunvermittelte Enzephalitis. 12Uveitis umfasst die PTs Uveitis, Iritis, Iridozyklitis und Chorioretinitis. 13Myokarditis umfasst die PTs Myokarditis, immunvermittelte Myokarditis und Autoimmunmyokarditis. 14Pneumonitis umfasst die PTs Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und organisierende Pneumonie. 15Diarrhoe umfasst die PTs Diarrhoe und häufige Darmentleerungen. 16Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration, Erosion an der Mundschleimhaut und aphthöses Geschwür. 17Pankreatitis umfasst die PTs Amylase erhöht, Lipase erhöht, Pankreatitis, Autoimmunpankreatitis und akute Pankreatitis. 18Kolitis umfasst die PTs Kolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Autoimmunkolitis. 19Hepatitis umfasst die PTs Hepatitis, Hepatitis mit Funktionsstörung, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelinduzierter Leberschaden, Leberschädigung sowie Autoimmunhepatitis. 20Ausschlag umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ekzem, Ausschlag erythematös, Dermatitis allergisch, Ausschlag papulös, Urtikaria, Erythem, Exfoliation der Haut, Medikamentenausschlag, Ausschlag makulös, Psoriasis, Ausschlag pustulös, Dermatitis akneiform, Ausschlag mit Juckreiz, lichenoide Keratose, Handekzem, immunvermittelte Dermatitis, Ausschlag follikulär, akute febrile neutrophile Dermatose, Erythema nodosum, granulomatöse Dermatitis, nodulärer Ausschlag, Pemphigoid und transiente akantholytische Dermatose. 21Schwere Hautreaktion umfasst das Erythema multiforme. 22Vitiligo umfasst die PTs Vitiligo, Hauthypopigmentierung, Hautdepigmentierung und Leukoderm. 23Myositis umfasst die PTs Myositis, immunvermittelte Myositis, Rhabdomyolyse und Polymyalgia rheumatica. 24Arthritis umfasst die PTs Arthritis, immunvermittelte Arthritis und Polyarthritis. 25Nephritis umfasst die PTs Nephritis, fokale und segmentale Glomerulosklerose, tubulo-interstitielle Nephritis und immunvermittelte Nephritis. 26Ermüdung umfasst die PTs Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie. 27 Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst die PTs Ausschlag, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Schüttelfrost, erythematöser Hautausschlag, allergische Rhinitis, Urtikaria, Arzneimittelüberempfindlichkeit, laryngeales Ödem, makulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, schwellendes Gesicht, anaphylaktische Reaktion, Hornhautödem, Dermatitis allergisch, Medikamentenausschlag, Gesichtsödem, Zahnfleischschwellung, Lippenödem, Lippe geschwollen, Schwellung im Mund, allergischer Pruritus, Zungenödem und Typ-I-Allergie. Fälle von Anaphylaxie, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischen Schocks, wurden nach der Markteinführung berichtet. *einschliesslich tödlicher Verläufe.
• -Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider.
• +Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider. Einzelheiten zu den UAW von Tevimbra bei der Verabreichung in Kombination mit Chemotherapie werden angegeben, falls klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur Tevimbra-Monotherapie festgestellt wurden.
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 77 (3,9 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (34 Patienten, 1,7 %), Grad 3 (29 Patienten, 1,5 %), Grad 4 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (4 Patienten, 0,2 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 16,5 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,8 Monate (Spanne: 1+ Tage bis 22,8+ Monate). + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. Tevimbra wurde bei 36 Patienten (1,8 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 29 Patienten (1,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 77 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Siebzig (90,9 %) der 77 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 37 (48,1 %) der 77 Patienten klang die Pneumonitis ab.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 96 (4,9 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (20 Patienten, 1,0 %), Grad 2 (38 Patienten, 1,9 %), Grad 3 (31 Patienten, 1,6 %), Grad 4 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (2 Patienten, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,0 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 26,2 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,8 Monate (Spanne: 1+ Tage bis 33,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 38 Patienten (1,9 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 32 Patienten (1,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. 74 (77,1 %) von 96 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 65 (87,8 %) der 74 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 48 (50,0 %) der 96 Patienten klang die Pneumonitis ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 36 (1,8 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (20 Patienten, 1,0 %), Grad 4 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 5 (2 Patienten, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 8,0 Tage bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,2 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 37,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 9 Patienten (0,5 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 21 Patienten (1,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Fünfunddreissig (97.2 %) der 36 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, dreissig davon (83,3 %) hochdosiert. Einer (2,8 %) der 36 Patienten erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 20 (55,6 %) der 36 Patienten klang die Hepatitis ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 24 (1,2 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (7 Patienten, 0,4 %), Grad 3 (10 Patienten, 0,5 %), Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %) und Grad 5 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 4 Tage bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,1 Monate (Spanne: 6 Tage bis 6,6 Monate). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 13 Patienten (0,7 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +18 (75,0 %) der 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 13 davon (72,2 %) hochdosiert (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Zwei (8,3 %) der 24 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 17 (70,8 %) der 24 Patienten klang die Hepatitis ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 32 (1,6 %) von 1‘972 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (8 Patienten, 0,4 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (8 Patienten, 0,4 %) und Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,9 Monate (Spanne: 2,0 Tage bis 19,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 6,7 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 34,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 11 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Einunddreissig (96,9 %) der 32 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Fünfzehn (46,9 %) der 32 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei von 32 Patienten (6,3 %) erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 17 (53,1 %) der 32 Patienten ab. Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnungen/Vorsichtshinweise»).
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 301 (15,3 %) von 1‘972 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (213 Patienten, 10,8 %), Grad 2 (70 Patienten, 3,5 %), Grad 3 (17 Patienten, 0,9 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 27,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 51,5+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 2 Patienten (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 18 Patienten (0,9 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +30 (10,0 %) der 301 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 13 (43,3 %) der 30 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer von 301 Patienten (0,3 %) erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 190 (63,1 %) der 301 Patienten ab. Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnungen/Vorsichtshinweise»).
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 19 (1,0 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %) und Grad 3 (7 Patienten, 0,4 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 12 Tage bis 14,4 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 21,0 Tage (Spanne: 1,0 Tag bis 15,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 12 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Vierzehn (73,7 %) der 19 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei (10,5 %) der 19 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 15 (78,9 %) der 19 Patienten klang die Kolitis ab.
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 16 (0,8 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (8 Patienten, 0,4 %) und Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 6,8 Monate (Spanne: 12 Tage bis 28,2 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 23,0 Tage (Spanne: 2 Tage bis 6,5 Monate). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 5 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +12 von 16 Patienten (75 %) erhielten systemische Kortikosteroide. 8 (66,6 %) der 12 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei (12,5 %) der 12 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 15 (93,8 %) der 16 Patienten klang die Kolitis ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 14 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,8 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 17,6 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 2,1 Monate (Spanne: 5,0 Tage bis 11,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 10 Patienten (0,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 14 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 10 (71,4 %) von ihnen hochdosierte systemische Kortikosteroide. Keiner der Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 8 (57,1 %) der 14 Patienten ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 15 (0,8 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (6 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (4 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 22,3 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 43,0 Tage (Spanne: 5,0 Tage bis 5,2 Monate). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,42 %) dauerhaft abgesetzt und bei 8 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +8 (53,3 %) von 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 5 (62,5 %) von 8 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Ein Patient erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 11 (73,3 %) der 15 Patienten ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 133 (6,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (25 Patienten, 1,3 %), Grad 2 (107 Patienten, 5,4 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %)
• -Der Median des Zeitraums zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,6 Monate (Spanne: 0 Tage bis 16,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war anhand der verfügbaren Daten nicht auswertbar (Spanne: 12,0 Tage bis 46,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 6 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (1,5 %) der 133 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Alle 133 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 37 (27,8 %) der 133 Patienten klang die Hypothyreose ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 250 (12,7 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (115 Patienten, 5,8 %), Grad 2 (134 Patienten, 6,8 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %)
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,0 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen lag bei 15,2 Monaten (Spanne: 1+ Tag bis 48,5+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 7 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (0,8 %) der 250 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. 158 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 79 (31,6 %) der 250 Patienten klang die Hypothyreose ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 12 (0,6 %) von 1‘972 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (9 Patienten, 0,5 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 19,0 Tage bis 14,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,6 Monate (Spanne: 22,0 Tage bis 4,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 1 Patient (0,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Einer (8,3 %) der 12 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide (nicht hochdosiert). Alle 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 11 (91,7 %) der 12 Patienten klang die Hyperthyreose ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 95 (4,8 %) von 1972 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (77 Patienten, 3,9 %), Grad 2 (17 Patienten, 0,9 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,1 Monate (Spanne: 6 Tage bis 25,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,8 Monate (Spanne: 5 Tage bis 48,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 4 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +Einer (1,1 %) der 95 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide (nicht hochdosiert). 14 (14,7 %) der 95 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 72 (75,8 %) der 95 Patienten klang die Hyperthyreose ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 1,4 Monate (Spanne: 5 Tage bis 22,1 Monate).
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 2 (10 Patienten, 0,5 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 20 Tage bis 20,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 22,0 Tage bis 18,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 2 Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung unterbrochen. Einer (7,7 %) der 13 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwölf (92,3 %) der 13 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 3 (23,1 %) der 13 Patienten klang die Thyreoiditis ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 24 (1,2 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (14 Patienten, 0,7 %) und Grad 2 (10 Patienten, 0,5 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 20 Tage bis 20,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,6 Monate (Spanne: 20 Tage bis 43,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung unterbrochen.
• +Zwei (8,3 %) der 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 13 (54,2 %) der 24 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Keiner der 24 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 10 (41,7 %) der 24 Patienten klang die Thyreoiditis ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,4 Monate (Spanne: 1,3 Monate bis 11,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 5 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, zwei davon (33,3 %) hochdosiert. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 1 (16,7 %) der 6 Patienten ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 8 (0,4 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 7,3 Monate (Spanne: 1,3 Monate bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 7 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 8 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 3 davon (37,5 %) hochdosiert. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 2 (25,0 %) der 8 Patienten ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1 (0,1 %) von 1‘972 Patienten, die Tevimbra erhielten, ein Hypopituarismus (Grad 2) auf.
• -Typ-1-Diabetes mellitus
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 8 (0,4 %) Patienten Typ-1-Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 2,5 Monate (Bereich: 29 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen wurde nicht erreicht (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei drei (0,2 %) der Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 2 (0,1 %) Patienten unterbrochen. Typ-1-Diabetes mellitus klang bei einem (12,5 %) von 8 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse war nicht auswertbar (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate). Alle Patienten erhielten eine Hormontherapie gegen Typ-1-Diabetes mellitus.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 4 (0,2 %) von 1972 Patienten, die Tevimbra erhielten, ein Hypopituarismus (Grad 2) auf.
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 5,5 Monate (Spanne: 22 Tage bis 9,0 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 91+ Tage bis 23,3+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, bei einem Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung unterbrochen.
• +3 (75 %) der 4 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Die mediane Dauer der Steroid-Behandlung war nicht auswertbar (Spanne: 3,0 Tage bis 23,1 Monate). Einer (33,3 %) der 3 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags war der Hypopituitarismus bei keinem der 4 Patienten abgeklungen.
• +Typ-1-Diabetes mellitus:
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 18 (0,9 %) Patienten Typ-1-Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (8 Patienten, 0,4%), Grad 3 (7 Patienten, 0,4 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 5,3 Monate (Spanne: 8 Tage bis 33,1 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 3,3 Monate (Spanne: 2 Tage bis 30,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei 3 (0,2 %) der Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 3 (0,2 %) Patienten unterbrochen.
• +Typ-1-Diabetes mellitus klang bei 5 (27,8 %) von 18 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 27,5 Tage (Spanne: 2 Tage bis 3,6 Monate). Alle 12 (66.7) Patienten erhielten eine Insulintherapie gegen Typ-1-Diabetes mellitus.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 10 (0,5 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 4 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 5 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,2 Monate (Spanne: 3 Tage bis 5,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,9 Monate (Spanne: 3+ Tage bis 16,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 4 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Neun (90 %) von 10 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Sieben (70 %) der 10 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (10 %) der 10 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 5 (50,0 %) der 10 Patienten ab.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 15 Tage bis 34,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 9+ Tage bis 19,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patienten (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +3 (50,0 %) von 6 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. 7 (70 %) der 10 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (20,0 %) der 6 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 2 (33,3 %) der 6 Patienten ab.
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 7 (0,4 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14,0 Tage bis 6,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 7,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 7 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 80 mg/Tag (Spanne: 20,0 bis 200,0 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 15 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4+ Monate). Einer (14,3 %) der 7 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 4 (57,1 %) der 7 Patienten klang die Myokarditis ab.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 83 (4,2 %) von 1‘972 Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %). Sechsundzwanzig (31,3 %) der 83 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.
• -Tevimbra wurde bei 5 (0,3 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 21 Patienten (1,1 %) unterbrochen.
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13 (0,7 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• +Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14,0 Tage bis 6,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 26,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 7 Patienten (0,4 %) dauerhaft abgesetzt und bei 6 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• +8 (61,5 %) von 13 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 75 mg/Tag (Spanne: 20,0 bis 200,0 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 26,0 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4 Monate). 6 (75 %) der 8 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Einer (7,7 %) der 13 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 7 (53,8 %) der 13 Patienten klang die Myokarditis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 3,0 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 15,6 Monate).
• +Bei Patienten, die mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, trat bei 3 (0,3 %) von 1336 Patienten eine immunbedingte Myokarditis des Grades 5 auf.
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 99 (5,0 %) von 1972 Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %). 26 (26,3 %) der 99 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.
• +Tevimbra wurde bei 4 (0,2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 15 Patienten (0,8 %) unterbrochen.
• +Fälle von Anaphylaxie, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischen Schocks, wurden nach der Markteinführung berichtet.
• +
• -Von den 1‘916 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 200 mg alle 3 Wochen behandelt wurden, wurden 350 Patienten (18,3 %) positiv auf behandlungsbedingte ADA (anti drug antibody) getestet, und bei 18 Patienten (0,9 %) wurden neutralisierende Antikörper (NAbs) nachgewiesen. Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit zu haben. Eine höhere Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (62,6 %) wurde in Studie BGB-A317-302 bei ADA-positiven Teilnehmenden unter Tislelizumab gegenüber negativen (39,2 %) festgestellt.
• -
• +Von den 2386 hinsichtlich Antikörpern gegen das Medikament (ADA) auswertbaren Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 200 mg einmal alle 3 Wochen behandelt wurden, lag die Inzidenz behandlungsbedingter ADA unter den 1424 auswertbaren Patienten in den Monotherapiestudien bei 16,3 % sowie unter den 962 auswertbaren Patienten in den Studien zur Kombinationstherapie bei 23,4 %. Neutralisierende Antikörper (nAk) wurden bei 24 Patienten (1,0 %) nachgewiesen. Die Inzidenz neutralisierender Antikörper lag unter den 1424 auswertbaren Patienten in den Monotherapiestudien bei 0,8 % sowie unter den 962 auswertbaren Patienten in den Studien zur Kombinationstherapie bei 1,4 %. Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetikzu haben.
• +Die Auswirkungen auf die Wirksamkeit können nicht vollständig charakterisiert werden. Bei den ADA-auswertbaren Patienten, wurden in der ADA-positiven Population im Vergleich zur ADA-negativen Population. Die folgenden Raten an Nebenwirkungen beobachtet: Grad ≥ 3 Nebenwirkungen 72.2% vs. 60.1%, Grad 5 Nebenwirkungen 7.3% vs 5.9% und schwerwiegenden Nebenwirkungen 44.4% vs 37.6%.
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, wurden keine allgemeinen Unterschiede bei der Sicherheit zwischen Patienten unter 65 Jahren und Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren beobachtet. Die Daten für Patienten älter als 75 Jahre sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
• +Bei 8,4 % der Patienten ≥65 Jahren, die mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, traten unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang auf. In der Studie BGB-A317-306 wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre), die Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, eine höhere Inzidenz von Grad 5 unerwünschten Wirkungen festgestellt im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (10.7 % versus 5.7%).
• +Erstlinienbehandlung des Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) in Kombination mit einer platin- und fluorpyrimidinbasierten Chemotherapie
• +RATIONALE-305 (Studie BGB-A317-305) ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase III zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tevimbra plus platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie gegenüber Placebo plus platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom.
• +In die Studie wurden nur Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom aufgenommen, die zuvor keine systemische Therapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten.Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor aufgenommen.
• +Die PD-L1 Expression wurde mithilfe des TAP-Scores (Tumour Area Positivity) ermittelt. Dieser ist definiert als gesamter prozentualer Anteil der Tumorfläche (Tumor und jegliches desmoplastisches Stroma), die mit Tumorzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität sowie tumorassoziierten Immunzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität bedeckt ist. Die visuelle Schätzung erfolgte durch Pathologen mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay.
• +Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit einem G/GEJ-Karzinom vom Plattenepithelzelltyp oder einem undifferenziertem oder einem anderen histologischen Typ, Patienten mit bekannten HER-2-positiven Tumoren, Patienten mit aktiver leptomeningealer Erkrankung oder unkontrollierten Hirnmetastasen, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, die rezidivieren kann, Patienten, die zuvor mit einem anti-PD-(L)1, anti-PD-L2 Antikörper behandelt wurden oder mit einem anderen Medikament, welches auf den Checkpoint oder T-Zell Co-Stimulation Pathway wirkt.
• +Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (China [einschliesslich Taiwan] versus Japan und Südkorea versus Rest der Welt [einschliesslich USA und Europa]), PD-L1-Expression (PD-L1-Score ≥ 5 % versus PD-L1-Score < 5 %), Vorliegen peritonealer Metastasen (ja versus nein) und ICC-Option (Oxaliplatin plus Capecitabin versus Cisplatin plus 5-FU) stratifiziert.
• +Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) randomisiert und erhielten alle 3 Wochen entweder Tislelizumab 200 mg oder Placebo, jeweils in Kombination mit platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie, in einem 21-tägigen Zyklus. Tislelizumab (oder Placebo) wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.
• +Die Chemotherapie bestand aus:
• +•Oxaliplatin 130 mg/m² i.v. an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m2 p.o. zweimal täglich für 14 aufeinanderfolgende Tage mit Wiederholungen alle 3 Wochen. Oxaliplatin wurde bis zu 6 Zyklen lang verabreicht; die Gabe von Capecitabin erfolgte als Erhaltungstherapie nach Ermessen des Prüfarztes bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +oder
• +·Cisplatin 80 mg/m² i.v. an Tag 1, und 5-FU 800 mg/m2/Tag als kontinuierliche i.v. Infusion über 24 Stunden täglich an den Tagen 1 bis 5 mit Wiederholungen alle 3 Wochen. Cisplatin und 5-FU wurden bis zu 6 Zyklen lang verabreicht.
• +Ein Wechsel zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) im PD-L1-positiven Analyseset (PD-L1-Score von ≥ 5 %) und im ITT-Analyseset (alle randomisierten Patienten). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS.
• +Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten 48 Wochen etwa alle 6 Wochen und danach etwa alle 9 Wochen durchgeführt.
• +Insgesamt wurden 997 Patienten randomisiert und entweder dem Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie (n = 501) oder dem Arm mit Placebo + Chemotherapie (n = 496) zugewiesen. Von den 997 Patienten hatten 546 (54,8 %) einen PD-L1-Score von ≥ 5 % (Tislelizumab + Chemotherapie: n = 274; Placebo + Chemotherapie: n = 272).
• +Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 61 Jahren (Spanne: 23 bis 86 Jahre), 34,5 % waren 65 Jahre oder älter; 69,4 % männlich; 22,4 % kaukasischer und 75 % asiatischer Abstammung; 32,4 % mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 und 67,6 % mit einem ECOG-Leistungsstatus von 1. Bei insgesamt 80,2 % der Patienten war der Magen die primäre Tumorstelle; 98,7 % der Patienten hatten am Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung; 37,9 % der Patienten hatten Leber- und 43,5 % der Patienten Peritonealmetastasen.
• +Bei einer vorab festgelegten Zwischenanalyse mit einer Nachbeobachtung im Rahmen der Studie von mindestens 7,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf das OS unter denjenigen Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 %, die randomisiert dem Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie zugewiesen waren, im Vergleich zum Arm mit Placebo + Chemotherapie. Die stratifizierte HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,59 bis 0,94; 1-seitiger p-Wert von 0,0056), mit einem medianen OS von 17,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 12,6 Monaten im Arm mit Placebo + Chemotherapie. Die Studie zeigte ausserdem bei Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 % eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf das PFS. Die stratifizierte HR betrug 0,67 (95%-KI: 0,55 bis 0,83; 1-seitiger p-Wert von < 0,0001), mit einem medianen PFS von 7,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 5,9 Monaten im Arm mit Placebo + Chemotherapie.
• +Die finalen Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 % sind unten dargestellt.
• +Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-305 (Abschlussanalyse) für Patienten mit PD-L1-Score ≥ 5 %
• + Tislelizumab + Chemotherapie (N = 274) Placebo + Chemotherapie (N = 272)
• +Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 %
• +Mindestnachbeobachtung im Rahmen der Studie (Monate)a 32.5 32.2
• +OS
• +Todesfälle, n (%) 192 (70,1) 219 (80,5)
• +Medianb (Monate) (95%-KI) 16,4 (13,6; 19,1) 12,8 (12,0; 14,5)
• +Hazard Ratioc (95%-KI) 0,71 (0,58; 0,86)
• +PFS
• +Krankheitsprogression oder Tod, n (%) 189 (69,0) 216 (79,4)
• +Medianb (Monate) (95%-KI) 7,2 (5,8; 8,4) 5,9 (5,6; 7,0)
• +Hazard Ratioc (95%-KI) 0,68 (0,56; 0,83)
• +OS = Gesamtüberleben; KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben a Die mediane Nachbeobachtungszeit wurde mit der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode geschätzt.b Die Mediane wurden mittels Kaplan-Meier-Methode mit 95%-KI unter Verwendung der Methode nach Brookmeyer und Crowley geschätzt. c Stratifiziert nach Regionen (Asien versus Rest der Welt einschliesslich USA, Europa und anderer Regionen) und Peritonealmetastasen sowie für die ITT-Analyse nach PD-L1-Expression.
• +
• +
• -Die Wirksamkeit von Tevimbra wurde in der Studie RATIONALE-302 (NCT03430843) Phase III Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten, weltweit durchgeführten Studie der Phase III, in der die Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC, die während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten, mit der Wirksamkeit einer Chemotherapie verglichen wurde.
• +Erstlinienbehandlung des ESCC
• +RATIONALE-306 (Studie BGB-A317-306):
• +Die Studie RATIONALE-306 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, globale Studie der Phase III zum Vergleich der Wirksamkeit von Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber Placebo in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem ESCC.
• +In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die nicht mit einer Radiochemotherapie oder Operation mit kurativer Absicht behandelbar waren. Die PD-L1-Expression, gemessen mittels TAP-Score, wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1 sowohl auf Tumor- als auch auf tumorassoziierten Immunzellen identifiziert.
• +Patienten, die zuvor eine systemische Therapie zur Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung oder vorherige anti PD-1, PD-L1 oder PD-L2 Therapien erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Wenn der Patient zuvor eine neoadjuvante/adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten hatte, war ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erforderlich.
• +Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit aktiver leptomeningealer Erkrankung oder unkontrollierten Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, einer Krankheit, die systemische Kortikosteroide oder Immunsuppressiva erforderlich macht, oder Nachweis einer Fistel oder vollständigen ösophagealen Obstruktion, die nicht behandelbar ist.
• +Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] versus Japan versus Rest der Welt), vorheriger definitiver Therapie (ja versus nein) und Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC; Platin mit Fluorpyrimidin oder Platin mit Paclitaxel) stratifiziert.
• +Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) randomisiert sie erhielten entweder alle 3 Wochen Tislelizumab 200 mg oder Placebo jeweils in Kombination mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC). Das Behandlungsschema der Doublet-Chemotherapie bestand aus:
• +·Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m2 i.v. an Tag 1] oder Oxaliplatin [130 mg/m2 i.v. an Tag 1]) und ein Fluorpyrimidin (5-FU [750 bis 800 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 bis 5] oder Capecitabin [1000 mg/m2 zweimal täglich p.o. an den Tagen 1 bis 14]),
• +oder
• +·Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m2 i.v. an Tag 1 oder 2] oder Oxaliplatin [130 mg/m2 i.v. an Tag 1 oder 2]) und (Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. an Tag 1).
• +Ein Wechsel zwischen den Behandlungsarmen oder zwischen Fluoropyrimidin und Paclitaxel war während des Zeitraums der Studienbehandlung nicht zulässig.
• +Die Patienten wurden mit Tislelizumab oder Placebo, jeweils in Kombination mit Chemotherapie behandelt, bis es zu einer Krankheitsprogression nach Beurteilung des Prüfarztes gemäss RECIST Version 1.1 oder einer inakzeptablen Toxizität kam.
• +Nach 24-monatiger Behandlung konnte die Studientherapie über die 2 Jahre hinaus fortgesetzt werden, wenn dies gemäss Einschätzung des Prüfarztes bezüglich klinischem Nutzen und potenziellen Risiken im besten Interesse des Patienten war.
• +Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten 48 Wochen alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population (Intent-to-Treat). Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), und das OS in der PD-L1-positiven Untergruppe (PD-L1-Score von ≥ 10 %)
• +Insgesamt 649 Patienten wurden randomisiert Tislelizumab (n = 326) oder Placebo (n = 323), jeweils in Kombination mit Chemotherapie zugewiesen. Von den 649 Patienten hatten 358 Patienten einen PD-L1-Score von ≥ 5%, und 107 Patienten einen unbekannten PD-L1-Status.
• +Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 64,0 Jahren (Spanne: 26 bis 84 Jahre), 48,1 % waren 65 Jahre oder älter; 86,7 % männlich; 23,9 % kaukasischer und 74,9 % asiatischer Abstammung. 86,4 % hatten beim Eintritt in die Studie eine metastasierte Erkrankung und 13,6 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Bei 99,8% der Patienten lag eine histologische Bestätigung für ein Plattenepithelkarzinom vor . Der Leistungsstatus gemäss ECOG betrug zu Studienbeginn 0 (32,8 %) oder 1 (67,2 %).
• +Die Studie BGB-A317-306 zeigte bei den Patienten mit PD-L1 Score ≥ 5 %, die randomisiert dem Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie zugewiesen wurden, eine Verbesserung des OS im Vergleich zum Arm mit Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags für die Zwischenanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit nach der reversen Kaplan-Meier-Methode im Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie 22.8 Monate und im Arm mit Placebo in Kombination mit Chemotherapie 22.3 Monate für Patienten mit mit PD-L1- Score ≥ 5 %.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Interimanalyse für Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥5% sind unten dargestellt.
• +Wirksamkeitsergebnisse in der Studie in BGB-A317-306 mit einem PD-L1-Expressionsscore ≥ 5%
• +Endpoint Tislelizumab + chemotherapy (N = 172) Placebo + chemotherapy (N = 186)
• +OS
• +Todesfälle, n (%) 97 (56.4) 132 (71.0)
• +Median (Monate) (95% KI) 19.6 (16.1, 25.0) 10.0 (8.6, 11.9)
• +HR (95% KI)a 0.57 (0.44, 0.75)
• +
• +PFS
• +Events, n (%) 108 (62.8) 148 (79.6)
• +Median (Monate) (95% KI) 8.2 (7.0, 9.8) 5.5 (4.3, 6.4)
• +HR (95% KI)a 0.52 (0.40, 0.68)
• +
• +OS = overall survival; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival
• +a Basierend auf einem stratifizierten Cox- Regressionsmodel.
• +Zum Zeitpunkt des Studienabschlusses (22. August 2024) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit nach der reversen Kaplan-Meier-Methode 49.9 Monaten für Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie und 48.2 Monaten für Placebo in Kombination mit Chemotherapie für Patienten mit einem PD-L1 Score ≥ 5%. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 19.1 Monate in der Tislelizumab-Gruppe und 10.0 Monate in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei der Patienten mit PD-L1-Score ≥5% waren konsistent mit der Zwischenanalyse mit einer stratifizierten HR von 0.61 (0.48, 0.78)
• +Zweitlinienbehandlung des ESCC
• +Die Wirksamkeit von Tevimbra wurde in der RATIONALE-302 (NCT03430843) Phase III Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten, weltweit durchgeführten Studie, in der die Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC, die während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten, mit der Wirksamkeit einer Chemotherapie verglichen wurde.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tevimbra 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC), die aus den folgenden Therapien, die alle intravenös angewendet wurden, ausgewählt wurde:
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tevimbra 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC), die aus den folgenden Therapien, die alle intravenös angewendet wurden, ausgewählt wurde:
• -Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt.
• -Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten sechs Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die erste, vom Prüfarzt festgestellte Krankheitsprogression hinaus, war bei Patienten mit Tevimbra in folgenden Fällen möglich, wenn kein rasches Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen war: vorhandener Nutzen nach Urteil des Prüfarztes, gute Verträglichkeit, stabiler Leistungsstatus, keine Verzögerung eines dringend bevorstehenden Eingriffes (mit dem schwerwiegende Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheitsprogression wie z.B. Hirnmetastasen verhindert werden sollten).
• +Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt.
• +Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten sechs Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die erste, vom Prüfarzt festgestellte Krankheitsprogression hinaus, war bei Patienten mit Tevimbra in folgenden Fällen möglich, wenn kein rasches Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen war: vorhandener Nutzen nach Urteil des Prüfarztes, gute Verträglichkeit, stabiler Leistungsstatus, keine Verzögerung eines dringend bevorstehenden Eingriffes (mit dem schwerwiegende Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheitsprogression wie z.B. Hirnmetastasen verhindert werden sollten).
• -Insgesamt wurden 512 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip entweder Tevimbra (n=256) oder der ICC (n=256) zugewiesen: Paclitaxel (n=85), Docetaxel (n=53) oder Irinotecan (n=118). Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1- Score ≥10 %, 222 (43,4 %) einen PD-L1- Score <10 % und 148 (28,9 %) hatten einen zu Beginn der Studie unbekannten PD-L1-Status.
• +Insgesamt wurden 512 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip entweder Tevimbra (n=256) oder der ICC (n=256) zugewiesen: Paclitaxel (n=85), Docetaxel (n=53) oder Irinotecan (n=118). Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1- Score ≥10 %, 222 (43,4 %) einen PD-L1- Score <10 % und 148 (28,9 %) hatten einen zu Beginn der Studie unbekannten PD-L1-Status.
• -Liste der Abkürzungen: OS=Gesamtüberleben; KI=Konfidenzintervall; PFS=progressionsfreies Überleben; ORR=objektive Ansprechrate; CR=vollständiges Ansprechen; PR=partielles Ansprechen; SD=stabile Erkrankung; DoR=Dauer des Ansprechens. a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschliesst und nach dem ECOG-Basisstatus und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. c Einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie.
• +Liste der Abkürzungen: OS=Gesamtüberleben; KI=Konfidenzintervall; PFS=progressionsfreies Überleben; ORR=objektive Ansprechrate; CR=vollständiges Ansprechen; PR=partielles Ansprechen; SD=stabile Erkrankung; DoR=Dauer des Ansprechens. a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschliesst und nach dem ECOG-Basisstatus und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. c Einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie.
• -Der OS-Vorteil von Tevimbra gegenüber ICC war in allen Untergruppen konsistent, diese umfassten Alter, Geschlecht, gewählte Chemotherapieoptionen (Paclitaxel, Docetaxel und Irinotecan), Raucherstatus, ECOG-Leistungsstatus, Region (Asien versus Amerika/Europa), PD-L1-Status zur Baseline und Ethnie (asiatisch versus weiss). Für diese Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant, und die Aussagekraft der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
• +Der OS-Vorteil von Tevimbra gegenüber ICC war in allen Untergruppen konsistent, diese umfassten Alter, Geschlecht, gewählte Chemotherapieoptionen (Paclitaxel, Docetaxel und Irinotecan), Raucherstatus, ECOG-Leistungsstatus, Region (Asien versus Amerika/Europa), PD-L1-Status zur Baseline und Ethnie (asiatisch versus weiss). Für diese Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant, und die Aussagekraft der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
• -Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) ein PD-L1-positives ESCC, dies war definiert als ein PD-L1-Score ≥10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Die übrigen 222 (43,4 %) hatten ein PD-L1-negatives ESCC; dies war definiert als ein PD-L1-Score <10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Bei 148 (28,9 %) fehlte der PD-L1-Status zur Baseline.
• +Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) ein PD-L1-positives ESCC, dies war definiert als ein PD-L1TAP Score ≥10 %. Die übrigen 222 (43,4 %) hatten ein PD-L1-negatives ESCC; dies war definiert als ein PD-L1-Score <10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Bei 148 (28,9 %) fehlte der PD-L1-Status zur Baseline.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 2‘596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen beschrieben, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, von 2,0 und 5,0 mg/kg alle 3 Wochen und von 200 mg alle 3 Wochen erhielten.
• -Die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State-Spiegels von 90 % beträgt etwa 84 Tage (12 Wochen) nach der Verabreichung von 200 mg einmal alle 3 Wochen (Q3W), und das Akkumulationsverhältnis im Steady State für die pharmakokinetische Exposition gegenüber Tislelizumab liegt bei ca. dem 2fachen.
• +Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 2596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen beschrieben, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, von 2,0 und 5,0 mg/kg alle 3 Wochen und von 200 mg alle 3 Wochen erhielten.
• +Die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State-Spiegels von 90 % beträgt etwa 84 Tage (12 Wochen) nach der Verabreichung von 200 mg einmal alle 3 Wochen (Q3W), und das Akkumulationsverhältnis im Steady State für die pharmakokinetische Exposition gegenüber Tislelizumab liegt bei ca. dem 2-fachen.
• -Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n=396) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST ≤ULN, n=2‘182) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») festgestellt. Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST, n=12) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST, n = 2) ist die Auswirkung einer mittelgradig eingeschränkten oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
• +Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n=396) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST ≤ULN, n=2182) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») festgestellt. Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST, n=12) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST, n = 2) ist die Auswirkung einer mittelgradig eingeschränkten oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
• -Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min, n=1‘046), mittelgradiger eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 30 bis 59 ml/min, n=320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min, n=1‘223) festgestellt. Leichte und mittelgradige eingeschränkte Nierenfunktion hatten keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Tevimbra (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
• +Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min, n=1‘046), mittelgradiger eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 30 bis 59 ml/min, n=320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min, n=1223) festgestellt. Leichte und mittelgradige eingeschränkte Nierenfunktion hatten keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Tevimbra (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
• -Von den 2‘596 Patienten, die Tevimbra erhielten, waren 1‘750 Patienten (67,4 %) <65 Jahre und 846 (32,6 %) Patienten ≥65 Jahre alt (737 Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 109 (4,2 %) Patienten >75 Jahre).
• -Von den 256 Patienten mit einem ESCC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 99 (38,7 %) 65 Jahre und älter.
• -Von den 983 Patienten mit einem NSCLC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 310 (31,5 %) 65 Jahre und älter.
• -Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse und der Expositions-Wirkungs-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die PK oder die Sicherheit bzw. Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten im Alter von <65 Jahren, bei Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren bei und bei Patienten im Alter >75 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Von den 2596 Patienten, die Tevimbra erhielten, waren 1750 Patienten (67,4 %) <65 Jahre und 846 (32,6 %) Patienten ≥65 Jahre alt (737 Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 109 (4,2 %) Patienten >75 Jahre).
• +Von den 256 Patienten mit einem ESCC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 99 (38,7 %) 65 Jahre und älter.
• +Von den 983 Patienten mit einem NSCLC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 310 (31,5 %) 65 Jahre und älter.
• +Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse und der Expositions-Wirkungs-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die PK oder die Sicherheit bzw. Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten im Alter von <65 Jahren, bei Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren bei und bei Patienten im Alter >75 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -·Für jede Dosis werden zwei Durchstechflaschen mit Tevimbra benötigt. Nehmen Sie die Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten Sie darauf, sie nicht zu schütteln.
• +·Für jede Dosis werden zwei Durchstechflaschen mit Tevimbra benötigt. Nehmen Sie die Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten Sie darauf, sie nicht zu schütteln.
• -·Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie die Lösung aus den beiden Fläschchen (insgesamt 200 mg in 20 ml) und füllen Sie sie in einen intravenösen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 1 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Schwenken, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
• +·Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie die Lösung aus den beiden Fläschchen (insgesamt 200 mg in 20 ml) und füllen Sie sie in einen intravenösen Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 1 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Schwenken, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
• -Tevimbra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• +Tevimbra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -BeiGene Switzerland GmbH, Aeschengraben 27, 4051 Basel
• +BeOne Medicines I GmbH
• +Aeschengraben 27
• +4051 Basel, Switzerland
• -November 2024
• +Juni 2025