Präklinische Daten

Die präklinischen Daten wurden in tierexperimentellen Studien gewonnen, die heutigen regulatorischen Vorschriften bzw. Qualitätsstandards nur bedingt entsprechen.
Allgemeine Toxizität
Bis zur höchsten Dosierung von 21'500 mg/kg KG bei einmaliger dermaler Verabreichung über 24 Stunden bei der Ratte zeigten sich keine toxischen Symptome, weder systemisch noch lokal.
Bei einmaliger dermaler Applikation einer 12,5%-, 25%-, 50%- und 100%-igen Lösung sulfonierten Schieferöls, dunkel, am Kaninchen über 24 Stunden zeigten sich konzentrationsabhängig nicht-persistierende Erytheme. Bei Konzentrationen ab 50% wurden korrosive Effekte auf der Haut beobachtet. In keiner der geprüften Konzentrationen zeigten sich Ödeme. Systemische toxische Erscheinungen traten nicht auf.
Die 6-monatige dermale Verabreichung von Schieferöl (0,1%, 0,5%, und 0,8%) führte zu einer vorübergehenden, konzentrationsabhängigen Erythembildung. Nach Auftragung der 0,5%- und 0,8%-igen Lösung zeigte sich zusätzlich ein konzentrationsabhängiges Ödem, das am Ende der Behandlungsdauer nicht mehr zu beobachten war. Wirkstoffbedingte systemische toxische oder pathologische Veränderungen traten nicht auf.
Bei einmaliger oraler Anwendung von sulfoniertem Schieferöl, dunkel, an der Ratte zeigten sich bis zur höchsten geprüften Dosis von 10'000 mg/kg KG keine Todesfälle. Ab einer Dosis von 7900 mg/kg KG wurde Ataxie und bei 10'000 mg/kg KG Sedierung beobachtet.
Studien zur chronischen Toxizität von Bituminosulfonaten nach oraler Gabe (Futter oder Magensonde) wurden in Ratten und Hunden durchgeführt. Dosierungen von 1000 mg/kg KG/Tag (Ratte) und 330 mg/kg KG/Tag (Hund) über einen Zeitraum von 6 Monaten zeigten keine adversen Effekte. Bei höheren Dosen (3000 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 990 mg/kg/Tag (Hund)) wurde eine Abnahme der Gewichtszunahme, erniedrigte Organgewichte (bei Ratten), und Zeichen reversibler Lebertoxizität (bei Hunden) festgestellt.
Mutagenität
In mehreren in-vitro und in-vivo-Untersuchungen mit Natriumbituminosulfonat wurde kein Hinweis auf mutagene Eigenschaften gefunden.
Karzinogenität
In einer Langzeitstudie (Lebenszeitversuch) wurde Natriumbituminosulfonat Wistar-Ratten in einer Dosis von 5 mg/kg KG/Tag verabreicht. Es fanden sich keine Hinweise auf neoplastische Eigenschaften.
Reproduktionstoxizität
In Studien an trächtigen Ratten (6. bis 15. Trächtigkeitstag) zeigten sich in keiner der geprüften Dosierungen (300, 900, 2700 mg Natriumbituminosulfonat / kg KG / Tag) toxische Effekte. Auch ein Einfluss auf die pränatale Entwicklung war nicht sicher nachzuweisen. Allerdings konnte nach Gabe der höchsten Dosis von 2700 mg/kg KG/Tag ein geringfügig erhöhter Postimplantationsverlust und ein leicht erniedrigtes Foetengewicht beobachtet werden. Es wurden weder substanzbedingte Variationen, Retardierungen oder Missbildungen gefunden.
Beim Kaninchen (6. bis 18 Trächtigkeitstag) wurden 330 und 1000 mg Natriumbituminosulfonat/kg KG/Tag von den Muttertieren reaktionslos vertragen. Nach Gabe der höchsten Dosis von 3000 mg/kg KG/Tag kam es bei Behandlungsbeginn zu Sedierung. Die pränatale Entwicklung war nicht sicher beeinträchtigt, doch deutete sich hier in einem verhältnismässig niedrigen Foetengewicht und einer leicht erhöhten Variationsrate (nach Dawson) - vorwiegend Retardierungen – offenbar ein Substanzeinfluss an.
Substanzbedingte Missbildungen fanden sich in keiner der geprüften Dosierungen.
Somit traten bis in den muttertoxischen Dosisbereich keine Anhaltspunkte für embryotoxische oder teratogene Eigenschaften auf.
Der NOAEL (No-Observed-Adverse-Effekt-Level) lag für die Muttertiere bei 1000 mg/kg KG/Tag per os und für die Foeten bei 2700 mg/kg KG/Tag per os.
Spätere Stadien der intrauterinen Entwicklung, mögliche Auswirkungen auf postnatale Parameter, Effekte auf die Fertilität und der Übergang des Wirkstoffes in die Milch wurden nicht untersucht.