AntihypotonikumMigränemittel 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dihydroergotamini mesilas.

Tabletten (teilbar) zu 2,5 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr.

Tropflösung zu 2 mg/ml.

Hilfsstoffe: Excip. ad sol. pro 1 ml corresp. 20 Guttae corresp. Ethanolum 29% V/V.

Eigenschaften/Wirkungen

Dihydroergotamin zeigt eine mässige bis starke Affinität zu verschiedenen Unterarten von Serotoninrezeptoren. Es entfaltet eine potente agonistische Wirkung am 5-HT 1D -Rezeptor, was wahrscheinlich seiner Antimigränewirkung zugrunde liegt. Diese agonistische Wirkung erzeugt eine Abnahme der 5-HT-Neuronenfunktion und beeinflusst dadurch Elemente des kranialen Gefässsystems und/oder verhindert die neurogene Entzündung und die daraus resultierende Stimulation von Nozizeptoren. Im Vergleich zu Ergotamin ist Dihydroergotamin potenter hinsichtlich seiner alpha-adrenorezeptorenblockierenden Wirkungen und weniger potent hinsichtlich der Erzeugung einer systemischen Vasokonstriktion, welche über den 5-HT 2A -Rezeptor vermittelt wird.
Zur Vorbeugung der Migräne empfiehlt sich eine orale Langzeitprophylaxe, welche eine Stabilisierung des Tonus der extrakranialen Gefässe bewirkt.
In der orthostatischen Hypotonie wirkt Dihydergot durch eine selektive Konstriktion der Kapazitätsgefässe, ohne einen wesentlichen Effekt auf die Widerstandsgefässe zu haben. Diese Erhöhung des Venentonus führt zu einer Umverteilung des Blutes, was eine übermässige venöse Stauung verhindert.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung von Dihydergot werden etwa 30% resorbiert. Die Resorption erfolgt rasch (Halbwertszeit 10-20 min); die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 h erreicht.

Distribution
Der Wirkstoff unterliegt in der Leber einem hohen First-Pass-Effect von 97%. Bezogen auf den unveränderten Wirkstoff beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 1%.
Dihydroergotamin ist zu 93% an Plasmaproteine gebunden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt ca. 30 l/kg.

Metabolismus
Der aus 5-7% der verabreichten Dosis entstehende 8-Hydroxymetabolit von Dihydroergotamin besitzt im Menschen die gleiche Aktivität wie die Muttersubstanz. Somit beträgt die Verfügbarkeit aktiver Substanz 6 bis 8%.

Elimination
Die Gesamtkörper-Clearance beträgt etwa 1,5 l/min, wobei die Leberclearance im Vordergrund steht. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer Halbwertzeit von 1,5 h in der Alpha- und 15 h in der Beta-Phase. Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle in die Faeces. Die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff und Metaboliten im Harn liegt bei ca. 1-3% nach oraler Verabreichung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre oder sekundäre hypotone und orthostatische Zirkulationsstörungen und deren Symptome wie Schwindel und chronische Müdigkeit.
Intervallbehandlung zur Vorbeugung von Migräne mit und ohne Aura.

Dosierung/Anwendung

Orthostase-Syndrom

Initialbehandlung
Täglich 1 Tablette zu 2,5 mg oder 25 Tropfen der Tropflösung morgens und 2 Tabletten zu 2,5 mg oder 50 Tropfen der Tropflösung abends, bis zum Eintreten der erwünschten Wirkung.

Dauerbehandlung
Abends 2 Tabletten zu 2,5 mg oder 50 Tropfen der Tropflösung.

Intervallbehandlung der Migräne und verwandter vaskulär bedingter Kopfschmerzen
Täglich 2-3 Tabletten zu 2,5 mg oder 2-3 mal 25 Tropfen der Tropflösung.
Für Kinder unter 12 Jahren genügen je nach Alter 1/3 bis 2/3 der Dosierung für Erwachsene.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit auf Mutterkornalkaloide oder einen anderen Inhaltsstoff.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Hemiplegische oder basiläre Migräne.
Schwere Leberfunktionsstörung.
Zustände, die auf vasospastische Reaktionen anfällig machen: Raynaud Syndrom, Arteriitis temporalis, Koronarkrankheiten, Herzinfarkt, Angina pectoris (insbesondere instabile Angina und Ruheangina), ungenügend kontrollierte Hypertonie, Sepsis, obliterierende Gefässkrankheiten.
Gleichzeitige Behandlung mit vasokonstriktiven Wirkstoffen (inkl. Ergotalkaloide, Sumatriptan und andere selektive vaskuläre 5- HT1-Rezeptor-Agonisten) (s. «Interaktionen»).
Gleichzeitige Behandlung mit gewissen Cytochrom-P450-Hemmern (Makrolid Antibiotika, HIV-Proteasen-Hemmern, reverse Transkriptase Inhibitoren, Azolantimykotika, Cimetidin, Grapefruitsaft) (siehe «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist angezeigt, wenn Dihydergot Patienten mit schwerer Nierenerkrankung, die nicht dialysiert werden, verabreicht wird. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert werden.
Patienten mit einer Vorgeschichte von fibrotischen Störungen, wie retroperitoneale und pleurale Fibrose, müssen sorgfältig überwacht werden.
Dihydergot sollte bei Hyperthyreose nicht eingenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Dihydergot ist kontraindiziert während der Schwangerschaft, weil Dihydroergotamin oxytoxische und vasokonstriktive Wirkungen auf die Plazenta und die Nabelschnur haben.
Dihydroergotamin tritt wahrscheinlich in die Muttermilch über, und ist deshalb bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Vor allem bei höherer Dosierung kann Dihydergot über seine Wirkungen auf den Kreislauf (z.B. Tachykardie) und auf das Zentralnervensystem (z.B. Unruhe) das Reaktionsvermögen, z.B. im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen.
Patienten die unter Schwindel oder Störungen des Zentralnervensystems, inkl. visuelle Störungen, leiden, sollten keine Motorfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Symptome: Übelkeit und Erbrechen (nicht migränebedingt) können gelegentlich auftreten.
Andere unerwünschte Wirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen (Exanthem, Gesichtsödem, Urtikaria und Dyspnoe), Erhöhung des Blutdrucks, Schwindel, Abdominalschmerzen und Durchfall.
In seltenen Fällen kann es bei der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit zu Gefässspasmen, vorwiegend in den unteren Extremitäten, kommen. Werden Anzeichen von Gefässspasmen beobachtet, sollte Dihydergot abgesetzt und die Behandlung mit einem peripheren Vasodilatator aufgenommen werden (siehe «Überdosierung»).
Bei einigen Patienten, die jahrelang kontinuierlich Dihydroergotamin p.o. einnahmen, wurden fibrotische Veränderungen vor allem in der Pleura (mit den klinischen Zeichen von z.B. Hustenreiz in Verbindung mit Atemnot) und im Retroperitonealraum (z.B. mit Rückenschmerzen und Problemen beim Wasserlassen) sowie Verdickungen der Herzklappen (klinisch ähnlich den chronisch rheumatischen Veränderungen der Klappen) beobachtet.
Besonders bei hoher Dosierung können auch Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (Tachy- oder Bradykardien); arterielle Durchblutungsstörungen (z.B. Extremitä­tenischämien u.a.), Arterienspasmen, Gangrän und Hautreaktionen auftreten.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Hemmern des Cytochrom-P450 3A (CYP 3A) wie Makrolid-Antibiotika (wie Erythromycin, Troleandomycin, Spiramycin oder Claritromycin), Azolantimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), HIV-Protease- oder reverse-Transkriptase- Hemmern (wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin) und Cimetidin oder Grapefruitsaft mit Dihydergot sollte vermieden werden (s. «Kontraindikatonen»), da dies zu einer erhöhten Exposition mit Dihydroergotaminen und dadurch zu Ergotoxizität (Vasospasmen, Ischämie der Extremitäten und anderer Geweben) führt.
Dihydroergotamin hat sich als CYP3A-Hemmer herausgestellt. Mit anderen P 450 Isoenzymen sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.
Die gleichzeitige Anwendung gefässverengender Mittel einschliesslich Ergot Alkaloide, Sumatriptan, selektive vaskuläre 5-HT1-Rezeptor-Agonisten und Nikotin (z.B. schweres Rauchen) sollte vermieden werden, da dies vermehrt zu einer Vasokonstriktion führen kann (s. «Kontraindikationen»).
Obschon die Kombination von Beta-adrenorezeptorenblockierenden Mitteln (z.B. Propranolol) und Dihydergot im allgemeinen gut vertragen wird, ist bei Patienten mit peripheren Zirkulationsstörung Vorsicht angezeigt.
Dihydroergotamin verringert die Wirkung von Nitroglycerin.

Überdosierung

Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tachykardie, Schwindel, periphere Anzeichen und Symptome von Gefässspasmen (z.B. Empfindungslosigkeit, Kribbeln und Schmerzen in den Extremitäten), Koma.

Behandlung: Bei peroraler Einnahme empfiehlt sich die Gabe von Aktivkohle. Wurde das Mittel erst vor kurzem eingenommen, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Symptomatische Behandlung unter strenger Überwachung des Herzkreislaufs.
Bei schweren vasospastischen Reaktionen empfehlen sich die intravenöse Verabreichung eines peripheren Vasodilatators wie Nitroprussid, Phentolamin oder Dihydralazin, die lokale Applikation von Wärme auf den befallenen Bezirk und Pflegemassnahmen zur Verhütung einer Gewebsläsion. Bei Verengung der Herzkranzgefässe ist eine geeignete Behandlung z.B. mit Nitroglycerin aufzunehmen.

Sonstige Hinweise

Hinweis

Alkoholgehalt der Tropfen: Pro Dosis werden 0,59 g Ethanol eingenommen.

Haltbarkeit
Tabletten: Vor Licht geschützt und nicht über 25 °C aufbewahren.
Tropflösung: Nicht über 25 °C aufbewahren.

IKS-Nummern

24461, 13290.

Stand der Information

April 2003.
RL88