Pharmakokinetik

Absorption
Proguanil wird beim Menschen zu 90% resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Proguanil (ca. 140 ng/ml) wird beim Erwachsenen bei einer oralen Dosis von 200 mg nach rund vier Stunden erreicht. Nach 4 bis 9 Stunden erreicht der aktive Metabolit Cycloguanil seine maximale Plasmakonzentration (ca. 75 ng/ml).

Distribution
Proguanil wird zu 75% an Plasmaeiweisse gebunden.

Metabolismus
Die Metabolisierung von Proguanil in Cycloguanil erfolgt über CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems. Zu einem geringeren Teil ist wahrscheinlich CYP3A4 an der Umwandlung von Proguanil in Cycloguanil beteiligt.
Unter der weissen Bevölkerung sind 2 bis 3% Langsammetabolisierer vom Mephenytoin-Typ, bei welchen eine verminderte Metabolisierung durch das Enzym CYP2C19 vorliegt. Diese und Personen mit mässiger oder starker Einschränkung der Leberfunktion erreichen ungenügende Blutspiegel von Cycloguanil, so dass die Wirksamkeit des Medikamentes vermindert sein kann.

Elimination
Die Halbwertszeit beträgt 14 bis 20 Stunden, diejenige von Cycloguanil ca. 20 Stunden bei grossen interindividuellen Schwankungen. Eine Akkumulation nach wiederholter Einnahme ist deswegen begrenzt. Nach ca. 3 Tagen wird ein Steady state erreicht.
Die Elimination von Proguanil und seiner Metaboliten erfolgt vorwiegend renal, zu einem kleinen Teil auch via Faeces.
Falls die Einnahme der täglichen Dosis vergessen wird, fällt der Blutspiegel stark ab, aber erst etwa 3 bis 5 Tage nach der letzten Einnahme ist der Wirkstoff nicht mehr nachweisbar.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil inhibiert das Enzym Dihydrofolatreduktase. Es wird vermutet, dass diese Inhibition sowohl für die therapeutische Wirkung als auch für die hämatologische Toxizität (megaloblastische Anämie, Panzytopenie) von Paludrine verantwortlich ist. Deshalb sollte Paludrine bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz mit Vorsicht und gemäss speziellem Dosierungsschema eingesetzt werden.
Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Bildung von Cycloguanil sehr stark vermindert, was möglicherweise eine Wirkungsverminderung bewirken kann. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann aber nicht empfohlen werden.