Eigenschaften/WirkungenPremarin enthält eine Mischung equiner Estrogene, die ausschliesslich aus natürlichen Quellen gewonnen und anschliessend durch Veresterung mit Schwefelsäure und Umsetzung zu den Natriumsalzen wasserlöslich gemacht werden. Premarin enthält hauptsächlich Natriumsalze der wasserlöslichen Sulfatester von Estron, Equilin und 17α-Dihydroequilin zusammen mit kleineren Mengen an 17α-Estradiol, Equilenin, 17α-Dihydroequilenin, 17β-Dihydro-equilin,17β-Dihydroequilenin, 17β-Estradiol und Δ8,9-Dehydroestron.
Die konjugierten equinen Estrogene in Premarin haben sehr ähnliche pharmakologische Wirkungen wie endogen gebildete Estrogene. Sie spielen bei der Entwicklung und Funktion des weiblichen Reproduktionssystems und bei der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale eine wesentliche Rolle. Überdies sind Estrogene bei der Erhaltung von Funktion und Elastizität des Urogenitaltraktes und bei der Knochenbildung von Bedeutung. Estrogene verringern die Knochenresorption, verzögern bzw. halten den menopausalen Knochendichteverlust auf und vermögen dadurch die Anzahl der damit verbundenen Schenkelhals- und Wirbelfrakturen zu reduzieren. Die Wirkung auf die Erhaltung der Knochenmasse bleibt nur so lange bestehen, wie die Therapie mit Estrogenen fortgesetzt wird.
Atrophische Veränderungen im Urogenitalbereich äussern sich durch Schleimhauttrockenheit, Entzündungen und erhöhte Verletzlichkeit der vulvovaginalen und urethralen Gewebe, verbunden mit Juckreiz, Schmerzen, Dyspareunie, Dysurie und Inkontinenz. In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass derartige Veränderungen auf Premarin Vaginalcrème gut ansprechen.
Regelwidrige Uterusblutungen, nach Ausschluss einer organischen Pathologie, stehen oft mit dem Absinken der Estrogenspiegel im Zusammenhang. Durch Premarin Intravenös können die Estrogenspiegel rasch und zeitlich begrenzt gehoben werden, wobei eine hormonale Hämostase durch Anregung der Endometriumregeneration und Thrombosierung der kleinsten Gefässe erreicht wird.
Studien haben gezeigt, dass eine Behandlung mit konjugierten Estrogenen bei postmenopausalen Frauen die Lipoproteinrelation HDL/LDL-Cholesterin beeinflusst.
Estrogenmangelzustände, welche hauptsächlich im Klimakterium und nach der Menopause auftreten und sich durch Störungen des Menstruationszyklus (auch aufgrund von Lutealinsuffizienz), vasmotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche), neurovegetative und psychische Störungen sowie atrophische Veränderungen (atrophische Vaginitis) äussern, werden mit Premarin grösstenteils behoben.
Es gibt jedoch keinen Nachweis, dass Estrogene bei nervösen Symptomen oder Depression wirksam sind, die nicht mit vasomotorischen Symptomen in Verbindung stehen. Zur Behandlung solcher Zustände ist Premarin nicht indiziert.
Langdauernde Estrogentherapie ohne zusätzliche Gabe von Gestagenen kann bei Frauen mit intakter Gebärmutter in gewissen Fällen zu Endometriumhyperplasie und mitunter histologischen Bildern führen, welche schwer von einem Karzinom/Grad I zu unterscheiden sind. Bei Daueranwendung während mehr als 1 Jahr erhöht sich das Risiko der Entstehung eines Endometrium-Karzinoms. Bei kontinuierlicher Anwendung der Estrogene in Kombination mit einem Gestagen ist das Risiko allerdings reduziert.
Premarin hat keine kontrazeptive Wirkung.
Zwei Behandlungsarme einer Studie (Women's Health's Initiative Studie, WHI), in der insgesamt 27,000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen mit Hormonersatzpräparaten (entweder mit Estrogen- Monotherapie [0,625 mg täglich] oder mit Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) [0,625 mg/2,5 mg täglich]) eingeschlossen waren, wurden im Hinblick auf Prevention von bestimmten chronischen Krankheiten mit Placebo verglichen. Das Ziel der Studie war die Untersuchung des Nutzen und Risikos einer Langzeit-Hormonersatztherapie zur Primärprophylaxe von kardiovaskulären Risiken, Neoplasien und Osteoporosen bei postmonopausalen Frauen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK; definiert als nicht-tödlicher Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle), mit invasivem Mammakarzinom als primär untersuchte Nebenwirkung. Ein «Global-Index» beinhaltete das erste Auftreten dieser beiden Primärparameter sowie das Auftreten von Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom, Kolonkarzinom, Hüftfrakturen und Todesfälle aufgrund anderer Ursachen. In der Studie wurde nicht die Wirkung der HRT auf menopausale Symptome untersucht.
Die Behandlung mit der kombinierten Therapie wurde gemäss vordefiniertem Kriterium abgebrochen, als das erhöhte Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und von Brustkrebserkrankungen den im «Global Index» spezifizierten Nutzen überstieg.
Die Ergebnisse der Studie mit der Estrogen/Gestagen-Kombination, in die 16,608 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Spanne von 50 bis 79 Jahre) eingeschlossen wurden, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
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Relatives und absolutes Risiko in dem Estrogen/
Gestagen-Behandlungsarm der WHI-Studie¹
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Ereignis Relatives Risiko Placebo HRT
der HRT vs. n= 8102 n= 8506
Placebo nach Absolutes Risiko
5,2 Jahren pro 10,000 Frauen-
(95% CI)* jahre
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KHK-Ereignis 1,29 (1,02-1,63) 30 37
Nicht- 1,32 (1,02-1,72) 23 30
tödlicher
Herzinfarkt
KHK bedingter 1,18 (0,70-1,97) 6 7
Todesfall
Invasives 1,26 (1,00-1,59) 30 38
Mamma-
karzinom²
Schlaganfall 1,41 (1,07-1,85) 21 29
Lungenembolie 2,13 (1,39-3,25) 8 16
Tiefe Venen- 2,07 (1,49-2,87) 13 26
thrombose³
Kolonkarzinom 0,63 (0,43-0,92) 16 10
Endometrium- 0,83 (0,47-1,47) 6 5
karzinom
Hüftfraktur 0,66 (0,45-0,98) 15 10
Wirbel- 0,66 (0,44-0,98) 15 9
fraktur³
Andere osteo- 0,77 (0,69-0,86) 170 131
porotische
Frakturen³
Todesfälle 0,92 (0,74-1,14) 40 37
aufgrund
anderer, als
der o.g.,
Ursachen
Global-Index 1,15 (1,03-1,28) 151 170
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¹ Übernommen aus JAMA, 2002, 288:321-333.
² Einschliesslich metastasiertem und nicht-metastasiertem Mammakarzinom, jedoch ohne in situ Mammakarzinom.
³ Im Global-Index nicht enthalten.
* Die Konfidenzintervalle wurden nicht für multiple Auswertungen und Vergleiche korrigiert.
Das durch die Estrogen/Gestagen-Kombination bedingte absolute Risiko pro 10,000 Frauenjahre betrug 7 zusätzliche KHK-Ereignisse, 8 zusätzliche Schlaganfälle, 8 zusätzliche Lungenembolien und 8 zusätzliche invasive Fälle von Mammakarzinomen, wohingegen es zu einer Reduktion um 6 Fälle bei Kolonkarzinomen und um 5 Fälle bei Hüftfrakturen kam. Das zusätzliche absolute Risiko für im Global-Index zusammengefasste Ereignisse betrug 19 pro 10,000 Frauenjahre. Bezogen auf die Gesamtmortalität gab es keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen.
Bei diesen Zahlen muss berücksichtigt werden, dass im Verlaufe der Studie in beiden Armen knapp 40% der Frauen die Behandlung abbrachen und dass ungefähr 10% der Frauen von der Placebo- in die Estrogen/Gestagen-Gruppe gewechselt haben. Insgesamt wird das Ausmass der Effekte durch die hier präsentierten Resultate wahrscheinlich unterschätzt.
Der Estrogen-Behandlungsarm der WHI-Studie wird weiter fortgeführt.
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