Anwendungseinschränkungen

Die Anwendungseinschränkungen für Premarin sind mit denen anderer Estrogene, und - im Falle einer Behandlung von Patientinnen mit intaktem Uterus - mit denen der Estrogen-Gestagen-Kombinationen, die zur Hormonsubstitution angewendet werden, vergleichbar.

Kontraindikationen
Als Monotherapie bei Frauen mit intaktem Uterus.
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe.
Bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
Diagnostiziertes oder vermutetes Mammakarzinom.
Diagnostizierte oder vermutete estrogenabhängige Neoplasie (insbesondere Endometriumkrebs, Endometriumhyperplasie).
Vaginalblutung unbekannter Genese.
Aktive oder vorgeschichtlich bestätigte venöse Thromboembolie (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Störungen (insbesondere Apoplexie, Myokardinfarkt).
Schwere Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung (z.B. akute hepatische Porphyrie, Lebertumoren (auch in der Anamnese)), Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom, Cholestase.
Idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese.

Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollte eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie eine gründliche körperliche und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Die medizinische Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Eine Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschliessen. Während der Behandlung empfehlen sich Kontrolluntersuchungen in regelmässigen Abständen.
Patientinnen mit intaktem Uterus, die vorgängig mit Estrogenen allein behandelt wurden, sollten vor Beginn der Therapie mit Premarin besonders sorgfältig im Hinblick auf eine mögliche Hyperstimulation des Endometriums untersucht werden.
Besteht Verdacht auf ein Prolaktinom, so sollte dies vor einer Behandlung mit Premarin ausgeschlossen werden.
Wegen kardiovaskulären Risiken und erhöhter Inzidenz von Mammakarzinom (s. WHI-Studie weiter unten) sollte das Präparat nicht zur Prophylaxe von Erkrankungen wie kardiovaskuläre Krankheiten oder Neoplasien eingesetzt werden. Für Premarin sind diese Indikationen nicht zugelassen. Zur Langzeittherapie sollten alternative Behandlungen berücksichtigt werden.
Die Voraussetzungen der Estrogentherapie sollten regelmässig überprüft werden.
Eine Langzeitprävention/-therapie des erhöhten postmenopausalen Knochendichteverlustes sollte auf Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko beschränkt werden. Zu einem erhöhten Osteoporoserisiko tragen folgende Faktoren bei: kaukasische Frauen, frühe (natürliche oder chirurgisch bedingte) Menopause, niedriges Körpergewicht, positive Familienanamnese, Kalziummangel, extreme Immobilität, Einnahme von Kortikosteroiden, Rauchen, übermässiger Konsum von Alkohol.
Bestehende uterine Leiomyome können während der Anwendung von Estrogen an Grösse zunehmen.
Länger anhaltende oder wiederholte abnorme Vaginalblutungen müssen zum Ausschluss maligner Tumoren gründlich untersucht werden.
Im Falle unerwünschter Wirkungen aufgrund exzessiver Estrogen (Gestagen) -Stimulation, wie z.B. bei Auftreten abnormer Uterusblutungen oder Mastodynie, sind angemessene diagnostische Massnahmen zu ergreifen.

Koronare Herzerkrankungen und Schlaganfall
In einem Behandlungsarm einer von der WHI (Women's Health Initiative) durchgeführten Studie wurde bei den mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination behandelten Frauen im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten, KHK, (definiert als nicht-tödliche Herzinfarkte und Todesfälle aufgrund von KHK) beobachtet (37 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde nach dem ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im gleichen Behandlungsarm der WHI-Studie wurde auch ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für die Frauen mit einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt (29 gegenüber 21 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde im ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im Behandlungsarm der WHI-Studie, die eine Estrogen-Monotherapie erhielt, stieg die Zahl der Herzinfarkte und Schlaganfälle im Vergleich zu Placebo leicht an. Dies sind jedoch vorläufige Ergebnisse und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird noch weiter fortgeführt.
Daten aus der «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS), einer kontrollierten Studie zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch die orale Gabe eines equinen Estrogen/MPA-Kombinationspräparates an 2'763 postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (Durchschnittsalter 66,7 Jahre), zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,1 Jahren führte eine Behandlung mit oralen konjugierten equinen Estrogenen in Kombination mit MPA nicht zu einer Reduktion in der Gesamthäufigkeit von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit vorbestehender KHK. Während des ersten Behandlungsjahres war die Häufigkeit von KHK-Ereignissen in der Hormongruppe höher als in der Placebogruppe, aber nicht in den folgenden Jahren.

Venöse Thromboembolien (VTE)
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde bei Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Therapie erhielten, im Gegensatz zu Frauen, die Placebo erhielten, eine 2-fach höhere Rate für die Entwicklung venöser thromboembolischer Erkrankungen (VTE), einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, beobachet. Es zeigte sich eine Rate von 16 Fällen pro 10'000 Frauenjahren bei Frauen, die Placebo erhielten. Die Rate für Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhielten, betrug 34 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Das erhöhte Risiko für VTE trat im ersten Behandlungsjahr auf und hielt während der ganzen Studiendauer an.
Auch im Behandlungsarm der WHI-Studie, die Estrogen allein erhielten wurde, im Vergleich zu Placebo, ein erhöhtes Risiko bezüglich VTE beobachtet. Diese Ergebnisse sind jedoch vorläufig und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird fortgeführt.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thrombotische/thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Zu den Risikofaktoren zählen Störungen der Blutgerinnung, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck, vorausgegangene Venenbehandlungen, erhebliches Übergewicht (BMI >30), zunehmendes Alter, Rauchen. Die Patientinnen sollten über diese Zusammenhänge aufgeklärt werden.

Maligne Neoplasien

Endometriumkrebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus wurde durch die Anwendung von Estrogenen allein ein erhöhtes Endometrium-Krebsrisiko beobachtet.
Das Endometrium-Krebsrisiko bei Frauen, die Estrogene allein anwenden, ist ungefähr 2 bis 12- fach grösser als bei Nichtanwenderinnen und scheint von der Dauer der Anwendung und von der Estrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko bei einer Anwendung von weniger als 1 Jahr. Das grösste Risiko (15 bis 24-fach erhöht) scheint in Zusammenhang mit einer längerdauernden Anwendung über 5 bis 10 Jahre zu stehen. Es zeigte sich, dass das erhöhte Risiko mindestens noch während 8-15 Jahren nach Absetzen der Behandlung anhält.
Es gibt keinen Hinweis, dass natürliche Estrogene ein anderes Endometrium-Risikoprofil besitzen als synthetisch hergestellte. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe für ein Endometriumkrebs gilt, herabgesetzt werden kann.
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,2 Jahren mit einer Estrogen/Gestagen-Therapie, im Vergleich zu Placebo, kein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs gesehen.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Kombinationsbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden, einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes, sollten verwendet werden um eine Bösartigkeit bei undiagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden Fällen von abnormalen Blutungen festzustellen.
Trotzdem können mögliche Risiken mit der Zugabe eines Gestagens im Gegensatz zur alleinigen Estrogen-Therapie vorhanden sein. Dies können unerwünschte Wirkungen auf den Lipoprotein-Metabolismus (v.a. Erniedrigung des HDL- und eine Erhöhung des LDL-Spiegels), ein erhöhtes Brustkrebsrisiko und eine Beeinträchtigung der Glukose-Toleranz sein.
Eine Endometriose kann sich durch eine Hormonersatztherapie verschlechtern.

Brustkrebs
Langzeitanwendung einer Estrogen/Gestagen-Behandlung wurde mit einem erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, assoziiert.
Im HRT-Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,2 Jahren eine 26%ige Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Studiengruppe im Vergleich zur Placebogruppe gesehen (38 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Das erhöhte Mammakarzinomrisiko wurde nach 4 Behandlungsjahren festgestellt. Frauen, die berichteten, bereits zuvor mit einer postmenopausalen Hormonersatztherapie behandelt worden zu sein, hatten ein höheres relatives Risiko für das Auftreten von Mammakarzinomen, in Verbindung mit HRT, als Frauen, die niemals zuvor eine Hormonersatztherapie erhalten hatten.
Während in einigen epidemiologischen Studien über eine Zunahme von Mammarkarzinomen berichtet wird, zeigen andere Studien kein erhöhtes Risiko.
Eine zusammenfassende Analyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass bei Frauen, die eine Estrogen-/Hormonersatztherapie erhalten oder kürzlich erhalten haben, die Wahrscheinlichkeit für eine Mammakarzinomdiagnose geringfügig bis mässig erhöht ist. Bezogen auf das absolute Mammakarzinomrisiko wird bei 45 von 1000 Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, die keine Estrogen-/Hormonsubstitution erhalten haben, ein Mammakarzinom diagnostiziert, wobei die Wahrscheinlichkeit mit dem Alter zunimmt. Es wird angenommen, dass bei Anwenderinnen in dieser Altersgruppe, die eine ERT/HRT über 5 Jahre erhielten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 2 Fälle und dass bei Frauen, die über 10 bzw. 15 Jahre eine ERT/HRT anwendeten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 6 bzw. 12 Fälle erhöht ist. Die Wahrscheinlichkeit einer Karzinomdiagnose stieg mit der Dauer der Behandlung und normalisierte sich innerhalb von 5 Jahren nach Absetzen der Estrogen-/Hormonersatztherapie. Entsprechend dieser Studienzusammenfassung waren Mammakarzinome, die bei Frauen unter Estrogen-/Hormonersatztherapie gefunden wurden, häufiger auf die Brust begrenzt, als wenn sie bei Nichtanwenderinnen dieser Behandlung diagnostiziert wurden.
Weitere epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens das Risiko für Mammakarzinome im Vergleich zur Estrogen-Monotherapie erhöht wird.
Bei allen Frauen werden jährliche Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust empfohlen. Abhängig vom Patientenalter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Ovarialkarzinom
In mehreren Fallkontroll- und Kohortenstudien wurde der Zusammenhang zwischen einer Estrogenersatztherapie (ERT) und Ovarialkarzinom evaluiert. Zwei grosse Kohortenstudien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist, insbesondere bei Behandlungsdauer von 10 und mehr Jahren. Bei einer dieser Studien lag der Basiswert für unbehandelte postmenopausale Frauen bei 4,4 Fällen pro 10'000 Frauenjahren im Vergleich zu 6,5 Fällen pro 10'000 Frauenjahren für Frauen unter ERT. Andere epidemiologische Studien zeigten keine signifikante Beziehung zwischen ERT und Ovarialkarzinom. Die vorhandenen Daten sind unzureichend um zu klären, ob unter einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie das Risiko für Ovarialkarzinom erhöht ist.

Sonstiges
Patientinnen mit Endometriose, Diabetus mellitus mit manifesten Gefässschäden sowie solche mit depressiven Episoden in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden. Sollten erneut schwere Depressionen auftreten, soll das Präparat abgesetzt werden.
Wie alle anderen estrogenhaltigen Präparate kann auch Premarin eine gewisse Flüssigkeitsretention bewirken. Patientinnen, die Premarin einnehmen und an einer Erkrankung leiden, die hierdurch beeinflusst werden könnte (z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen), bedürfen daher einer sorgfältigen ärztlichen Überwachung.
Ausserdem kann eine Estrogen-Substitutionstherapie eine Verschlechterung von Epilepsie, Asthma, Porphyrie, Migräne und Hypertonie bewirken.
Gelegentlich während einer Estrogen-Substitutionstherapie auftretende Blutdruckerhöhungen wurden auf idiosynkratische Reaktionen gegenüber Estrogenen zurückgeführt. Häufiger blieb der Blutdruck konstant oder sank. Unter Therapie mit Estrogenen sollte der Blutdruck in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Da der metabolische Abbau von Estrogenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt sein kann, sollten sie bei diesen Patientinnen vorsichtig dosiert werden.
Bei Patientinnen mit einer Vorgeschichte von cholestatischem Ikterus in Zusammenhang mit einer Estrogenbehandlung oder Schwangerschaft sollte Premarin mit Vorsicht angewendet werden und im Falle eines Rückfalles sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei Patientinnen unter Estrogentherapie mit vorbestehender Hypertriglyceridämie sollte Vorsicht geboten werden, da seltene Fälle von stark ansteigenden Plasmatrigylceriden zu einer Pankreatitis führen kann. Deshalb sollten Patienten mit vorbestehender Hypertriglyceridämie während einer Estrogenersatzbehandlung eng überwacht werden.
Bei Frauen, die postmenopausal eine Hormonersatztherapie erhalten, wurde über ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen, welche einen operativen Eingriff erforderlich machten, berichtet.
Bei Patientinnen mit metabolischen, von einer Hyperkalzämie begleiteten Knochenkrankheiten, sollte die Anwendung von Premarin sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit schwerer Hypokalzämie sollten Estrogene mit Vorsicht angewendet werden.
Vereinzelt wurden während der Hormon-Substitutionstherapie auch eine Verschlechterung der Glucosetoleranz sowie verminderte endogene Insulinspiegel beobachtet. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme von Premarin sorgfältig überwacht und eine allfällige Neueinstellung der Dosierung von Antidiabetika geprüft werden (siehe: «Interaktionen»).
Bei Patientinnen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, muss eventuell eine Dosiserhöhung vorgenommen werden um den Serumspiegel der freien Schilddrüsenhormone aufrechtzuerhalten.
Es wurde berichtet, dass Premarin Vaginalcrème die Qualität von Latexkondomen beeinträchtigen kann. Diese Möglichkeit sollte bei Kondomen oder Diaphragmen aus Latex oder Gummi in Betracht gezogen werden.
Premarin ist kein Kontrazeptivum.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Auftreten erster Anzeichen thromboembolischer Erkrankungen, wie erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; plötzliches Auftreten von Seh- und Hörstörungen, Protopsis, Diplopie, Papillenödem oder retinale Gefässverletzungen (es wurde bei Frauen, die Estrogene erhielten, über Thrombosen der Retinagefässe berichtet).
Auftreten tiefer Venenthrombosen, zerebrovaskulärer Störungen, Lungenembolie, retinaler Thrombose; bedeutender Blutdruckanstieg; Zunahme epileptischer Anfälle, Hepatitis, Pruritus am ganzen Körper, erkennbares Wachstum von Myomen, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors, Auftreten schwerer Depressionen, Schwangerschaft.
Sollte eine Hyperkalzämie auftreten, ist die Therapie abzusetzen, bis eine tumorbedingte Hyperkalzämie ausgeschlossen ist.
Premarin sollte mindestens 4-6 Wochen vor einer geplanten Operation mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko oder einer langdauernden Immobilisation abgesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X. Für Estrogene (und Gestagene) gibt es Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen.
Estrogene (und Gestagene) werden in die Muttermilch sezerniert. Die Wirkung von Premarin auf den gestillten Säugling wurde nicht untersucht, doch ist von anderen Estrogenen bekannt, dass sie beim Säugling unerwünschte Wirkungen verursachen können.
Aus diesen Gründen und wegen des Fehlens einer Indikation ist Premarin während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Falls die Patientin während der Behandlung mit Premarin schwanger werden sollte, sollte sie unbedingt ihren Arzt um Rat fragen.
Estrogene (und Gestagene) sind bei der Prävention oder Therapie eines drohenden oder habituellen Aborts unwirksam.