Zytostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff
Busulfan.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Manteltabletten zu 2 mg.

Hilfsstoffe
Excip. pro compr. obducto.

Eigenschaften/Wirkungen

Busulfan (1,4-Butandiol-dimethansulfonat) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der bifunktionellen Alkylantien. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Interaktion mit der zellulären DNS.
Die Grundlage für die selektive Wirkung von Busulfan auf die Granulozytopoese ist nicht geklärt.
Obwohl Myleran keine kurative Therapie der chronischen Phase der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) darstellt, hat es sich zur Verringerung der Granulozytenzahl und der Symptome und zur Verbesserung des klinischen Zustandes der Patienten als wirksam erwiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Busulfan kann durch ein Einkompartiment-Modell beschrieben werden.

Absorption
Die Absorption von Busulfan folgt sowohl 0. Ordnung als auch 1. Ordnung.
Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 70-80% mit grossen intraindividuellen Schwankungen bei Erwachsenen und Kindern (22-120%).
Bei einer Einmaldosis von 4mg Busulfan wurden 0,5 bis 2 Stunden nach der Verabreichung mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 68 ± 24 ng/ml erreicht.

Distribution
Nach Gabe hoher Dosen wurde Busulfan in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachgewiesen. Die Konzentration in der CSF im Verhältnis zur Plasmakonzentration betrug 1,3:1. Die Konzentration im Speichel im Verhältnis zum Plasma betrug 1,1:1. Über den Anteil von Busulfan, der reversibel an Plasmaproteine gebunden ist, liegen unterschiedliche Untersuchungsergebnisse vor, von unbedeutend bis 55%. Die irreversibel an Blutzellen und Plasmaproteine gebundenen Anteile betragen 47% bzw. 32%.
Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei Kindern bis zu sechs Jahren bei 0,74 ± 0,1 l/kg und bei Erwachsenen bei 0,56 ± 0,1 l/kg.

Metabolismus
Busulfan wird praktisch vollständig metabolisiert (Q0 = 1,0). Die identifizierten Metaboliten sind 3-Hydroxysulpholan, Tetrahydrothiophen-1-oxid und Sulpholan und zeigten keine Zytotoxizität.

Elimination
Die Elimination erfolgt in Form von Metaboliten über die Nieren. Nur geringe Mengen Busulfan werden als unveränderte Substanz im Harn ausgeschieden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt nach Einzeldosis 3,4 h, nach Mehrfachdosierung 2,3 h, was darauf hinweist, dass Busulfan seine eigene Metabolisierungsgeschwindigkeit nach wiederholten Gaben erhöht.

Phamakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Kinder und Jugendliche
Eine vergleichende Studie bei Kindern und Erwachsenen lässt annehmen, dass die Verfügbarkeit der Substanz bei jungen Kindern (<5 Jahre) verschieden ist im Vergleich mit älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Die AUC bei jungen Kindern liegt tiefer als bei Erwachsenen, Jugendlichen und älteren Kindern. Die Clearance bei jungen Kindern (<5 Jahre) ist ca. 2× höher.

Ältere Menschen und Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
Zur Zeit liegen keine Daten vor (vgl. auch «Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Palliative Behandlung der chronischen Phase der chronisch-myeloischen Leukämie (CML).
Bei Polycythaemia vera kann Myleran insbesondere bei ausgeprägter Thrombozytose eine Langzeitremission bewirken (s. auch «Vorsichtsmassnahmen: Kinder und Jugendliche»).
Myleran kann auch in bestimmten Fällen von essentieller Thrombozythaemia oder Myelofibrose eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Für Einzelheiten der Dosierungspläne ist die einschlägige Literatur zu konsultieren.
Die Behandlung wird individuell für jeden Patienten nach Krankheitsverlauf, Blutbild und klinischem Gesamteindruck gesteuert. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen zytotoxischen Mitteln sollte die Myleran-Dosis reduziert werden (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Einnahme der Tabletten erfolgt mit genügend Flüssigkeit. Zur Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch Nahrung liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Tagesdosis wird gewöhnlich als Einzeldosis gegeben; gastrointestinale Nebenwirkungen können durch Aufteilung der Tagesdosis gemildert werden. Die Tabletten dürfen nicht geteilt oder zerkaut werden. Sollten Tagesdosen kleiner als 2 mg erforderlich sein, sollten therapiefreie Intervalle eingelegt werden.

Dosierungsanweisungen in speziellen klinischen Situationen
Wegen der unzureichenden Datenlage kann keine absolute Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Busulphan sollte unter diesen Umständen mit Vorsicht verabreicht werden (vgl. «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Chronisch-myeloische Leukämie bei Erwachsenen
Bei der CML werden Tagesdosen von 0,06 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg verabreicht. Das Ansprechen der Patienten auf die Therapie kann unterschiedlich sein. Einige Patienten reagieren mit extremer Knochenmarkdepression (s. «Vorsichtsmassnahmen»). Das Blutbild sollte während der Induktionsphase mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine Dosiserhöhung sollte erst dann durchgeführt werden, wenn nach 3 Wochen keine ausreichende Wirkung eintritt.
Die Behandlung soll fortgesetzt werden, bis die Leukozytenzahlen auf Werte zwischen 15 und 25× 109/l (üblicherweise nach 12-20 Wochen) abgefallen sind. Nach Absetzen der Therapie kann es im Laufe der nächsten zwei Wochen zu einem weiteren Abfall der Leukozytenzahlen kommen. Eine Fortsetzung der Therapie mit der Induktionsdosis nach diesem Zeitpunkt oder nach Absinken der Thrombozytenzahlen auf 100× 109/l ist mit dem Risiko einer längerdauernden oder möglicherweise irreversiblen Knochenmarkaplasie verbunden.
Die Leukozytenzahlen können über längere Zeit auch ohne weitere Myleran-Therapie stabil bleiben; üblicherweise wird die Behandlung wieder aufgenommen, wenn die Leukozytenzahlen über 50× 109/l ansteigen oder bei Wiederauftreten von Symptomen.
Eine kontinuierliche Erhaltungstherapie ist besonders in den Fällen empfehlenswert, in denen nur kurze Remissionen erzielt werden. Das Ziel ist die Aufrechterhaltung einer Leukozytenzahl von 10-15× 109/l. Blutbildkontrollen sollten zumindest alle 4 Wochen durchgeführt werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt durchschnittlich 0,5-2 mg/d, kann aber in einzelnen Fällen auch niedriger sein. Zum Vorgehen bei einer Tagesdosis kleiner als 2 mg siehe «Übliche Dosierung» zu Beginn des Kapitels.

Polycythaemia vera
Zur Remissionsinduktion werden üblicherweise 4-6 mg/d über einen Zeitraum von 4-6 Wochen gegeben. Sorgfältige Blutbildkontrollen, besonders der Thrombozyten, sind erforderlich.
Bei Auftreten eines Rezidivs kann die Therapie wieder aufgenommen werden.
Alternativ kann auch eine Erhaltungstherapie mit der Hälfte der Induktionsdosis durchgeführt werden.
Wird die Polycythaemia primär mittels Phlebotomie therapiert, sind eventuell nur kurze Therapiezyklen zur Kontrolle der Thrombozytenzahl angezeigt.

Myelofibrose
Die übliche Initialdosis beträgt 2-4 mg/d.
Wegen der hohen Empfindlichkeit des Knochenmarks bei dieser Erkrankung sind besonders sorgfältige hämatologische Kontrollen erforderlich.

Essentielle Thrombozythaemie
Die übliche Dosis beträgt 2-4 mg/d.
Die Behandlung soll abgesetzt werden, sobald die gesamten Leukozyten auf 5× 109/l oder die Thrombozyten auf 500× 109/l abgesunken sind.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Myleran soll nicht gegeben werden bei Resistenz oder Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan oder einem der Hilfsstoffe.
Myleran sollte nicht kurz vor oder nach einer Strahlentherapie verabreicht werden.

Vorsichtsmassnahmen
Myleran soll nur von einem im Umgang mit der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
Bei der chronisch-myeloischen Leukämie ist Myleran nach erfolgter Blastentransformation nicht mehr wirksam.
Wenn hochdosiertes Myleran verschrieben wird, sollte prophylaktisch ein Antikonvulsivum verabreicht werden, wobei Benzodiazepinen gegenüber Phenytoin (s. «Interaktionen») der Vorrang gegeben werden sollte.
Bei Anzeichen einer Lungentoxizität sollte Myleran abgesetzt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit möglicher Lungentoxizität sollte bei erforderlicher Anwendung von Anästhetika die Gabe von Sauerstoff so niedrig wie möglich gehalten werden. Postoperativ sollte die Atmung sorgfältig überwacht werden.
Bei vielen CML-Patienten besteht gleichzeitig eine Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie. Eine Normalisierung der Harnsäurewerte sollte vor Beginn der Myleran-Therapie durchgeführt werden. Zur Vorbeugung einer Harnsäurenephropathie und Hyperurikämie infolge des schnellen Zerfalls von Granulozyten während der Myleran-Therapie wird eine entsprechende Hydration und die Gabe von Allopurinol empfohlen.
In Anbetracht des karzinogenen Potentials wird bei der Polycythaemia vera und der essentiellen Thrombozythämie grosse Sorgfalt empfohlen.
Die Behandlung sollte bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Erfahrungen mit Myleran bei Kindern und Jugendlichen sind gering. Falls Myleran zur Behandlung von Philadelphia chromosom-positiven Patienten eingesetzt wird, sollte bei der Dosierung die Pharmakokinetik berücksichtigt werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei Philadelphia chromosom-negativen Jugendlichen wurde nur ein geringes Ansprechen beobachtet. Neben dem Karzinomrisiko besteht bei jungen Mädchen ferner das Risiko eines Ovarialversagens (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von Myleran bei pädriatischen Patienten bei Thromozythaemie oder anderen myeloproliferativen Erkrankungen sollte vermieden werden (karzinogenes Potential). Wird der Einsatz von Myleran als notwendig erachtet, so sollte die Gesamtdosis möglichst niedrig gehalten werden.

Überwachung des Patienten: Während der Myleran-Therapie muss eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine Überbehandlung mit dem Risiko einer Knochenmarkdepression und irreversible Knochenmarkaplasie zu vermeiden.
Patienten, welche gleichzeitig systemisch Itraconazol erhalten, müssen sorgfältig bezüglich einer Busulfantoxizität überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Mutagenität
Bei Patienten, die Myleran erhielten, wurden Chromosomenabberationen festgestellt.
In einigen experimentellen Versuchen, inklusive Fungi-, Drosophila- und Ames-Test sowie in Zellkulturen von Mäusen, hat sich Busulfan als mutagen erwiesen. Studien bei Nagern zeigten eine erhöhte Inzidenz von Chromosomenabberationen bei Keimzellen und somatischen Zellen nach Gabe von Busulfan.

Karzinogenität
Bei Patienten nach Langzeit-Therapie mit Myleran wurden ausgedehnte Epitheldysplasien beobachtet, einige davon waren mit präkanzerogenen Läsionen vergleichbar.
Bei Patienten, die Myleran erhalten haben, wurde das Auftreten von malignen Tumoren beobachtet.
Vermehrte Hinweise lassen vermuten, dass Myleran, wie auch andere alkylierende Substanzen, eine leukämogene Wirkung hat. In einer kontrollierten prospektiven Studie, bei der Myleran zwei Jahre lang als Adjuvans zur operativen Entfernung von Lungenkarzinomen gegeben wurde, zeigte die Langzeit-Nachbeobachtung eine erhöhte Inzidenz akuter Leukämien im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die Inzidenz solider Tumore war nicht erhöht.
Obwohl die akute Leukämie möglicherweise bei der Polycythaemia vera als Teil der Entwicklung dieses Krankheitsbildes auftritt, kann die Gabe von alkylierenden Substanzen die Leukämie-Inzidenz erhöhen.

Vigilität/Reaktionsbereitschaft
Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Busulfan auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D. Busulfan hat sich in Tierstudien als teratogen erwiesen und ist beim Menschen als potentiell teratogen anzusehen. Einige Fälle kongenitaler Missbildungen, die nicht unbedingt auf Busulfan zurückzuführen sind, wurden berichtet. Eine Busulfan-Exposition im dritten Trimester könnte mit verzögertem intrauterinem Wachstum in Zusammenhang stehen. Es liegen jedoch ebenfalls viele Berichte über die Geburt offensichtlich normaler Kinder nach Gabe von Myleran während der Schwangerschaft, auch während des ersten Trimesters, vor.
Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen während der Therapie empfohlen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.
Die Anwendung von Myleran während der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, sollte möglichst vermieden werden. Bei jeder Patientin muss das potentielle Risiko für den Foetus gegen den zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
Es ist nicht bekannt, ob Myleran oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Myleran-Therapie sollte nicht gestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen
Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression, häufig gekennzeichnet durch Leukopenie, Anämie und im speziellen Thrombozytopenie.
Selten wurde Agranulozytose beobachtet, welche sich zu einer Panzytopenie entwickeln kann. Dies war meist Folge einer Überbehandlung.

Gastrointestinale Störungen
Über gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe wurden bei den üblichen therapeutischen Dosen selten berichtet und können eventuell durch Aufteilung der Tagesdosis auf mehrere Einzeldosen gemildert werden.

Pulmonale Nebenwirkungen
In seltenen Fällen und meist erst nach jahrelanger Behandlung wurden Fälle von diffuser interstitieller Lungenfibrose mit progressiver Dyspnoe und persistierendem, unproduktivem Husten berichtet. Histologische Befunde zeigten atypische Veränderungen der Alveolar- und Broncheolarepithelien sowie Riesenzellen mit grossen, stark gefärbten Zellkernen. Nach Manifestation der pulmonalen Toxizität ist die Prognose, auch nach Absetzen der Myleran-Therapie, ungünstig, ebenso scheint der Einsatz von Kortikosteroiden nicht Erfolg versprechend zu sein. Der Verlauf der Lungenschädigung erfolgt meist schleichend, manchmal auch akut.
Die Pathologie der Lunge kann durch zusätzliche Infektionen kompliziert werden.
Es liegen Einzelberichte vor, in denen es zur Ossifikation und dystrophischer Kalzifikation der Lunge gekommen ist.
Eine subklinische Lungenschädigung kann durch eine folgende Radiotherapie verstärkt werden. Andere zytotoxische Substanzen können die Lungentoxizität verstärken.

Dermatologische Nebenwirkungen
Hyperpigmentation ist die häufigste Hautreaktion und tritt bei 5-10% der Patienten auf, besonders bei solchen mit dunklem Teint. Die hauptsächlich befallenen Stellen sind der Nacken, oberer Stamm, Mamillen, Abdomen und Handflächenlinien.
In einigen Fällen konnte bei längerfristiger Anwendung von Myleran eine Hyperpigmentierung als Teil eines klinischen Bildes beobachtet werden, das der Addison-Krankheit ähnlich ist. Typisch für das klinische Bild sind Schwäche, starke Erschöpfung, Anorexie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen und Hyperpigmentierung der Haut, allerdings ohne biochemischen Hinweis auf eine Störung der Nebennierenfunktion, sowie Hyperpigmentierung der Schleimhäute und Haarausfall. In einigen Fällen legten sich diese Symptome nach Absetzen der Myleran-Therapie.
Über folgende Hautreaktionen liegen einzelne Berichte vor: Urticaria, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Alopecia, Porphyria cutanea tarda, Exanthem und exzessive Trockenheit und Brüchigkeit der Haut mit kompletter Anhydrose, Trockenheit der Mundschleimhaut und Cheilosis. Über Sjögren's Syndrom wurde ebenfalls berichtet.
Nach hochdosierter Busulfan-Therapie traten als Folge einer Hautbestrahlung eventuell verstärkte kutane Strahlenreaktionen auf.

Wirkungen auf die Leber
Gelegentlich wurde über cholestatischen Ikterus und Leberfunktionsstörungen berichtet, bei üblicher Dosierung wird Myleran jedoch nicht als speziell hepatotoxisch betrachtet. Bei der Durchsicht von postmortalen Berichten über Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie, die mindestens zwei Jahre lang Myleran in niedrigen Dosen erhalten hatten, fanden sich Hinweise auf eine zentrilobuläre sinusoidale Fibrose. Ein erhöhtes Risiko wurde beobachtet bei Kombination von Myleran und Thioguanin (s. «Interaktionen»).
Hyperbilirubinaemie, Ikterus, hepatische Venenverschluss-Erkrankungen und zentrilobuläre sinusoidale Fibrose mit hepatozellulärer Atrophie und Nekrose wurde nach hochdosierter Myleran-Therapie beobachtet.

Ophthalmologische Wirkungen
Über Linsenveränderungen und Katarakte, manchmal auch bilateral, wurden während der Myleran-Therapie berichtet.

Wirkung auf die Fertilität
Unterdrückung der Eireifung und Amenorrohe mit klimakterischen Beschwerden wurden bei Frauen in der Prämenopause beobachtet. Nur in seltenen Fällen wurde über eine Wiederherstellung der Ovarialfunktion bei fortgesetzter Therapie berichtet.
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit hochdosiertem Myleran sind schwerwiegende und anhaltende Störungen der Ovarialfunktion aufgetreten; unter anderem wurde bei Verabreichung an junge Mädchen vor Erreichen des Jugendlichenalters das Eintreten der Pubertät verhindert.
Im Tierversuch wurde eine Beeinflussung der Spermatogenese durch Busulfan beobachtet. Es liegen klinische Berichte über Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie bei männlichen Patienten vor.

Andere Nebenwirkungen
Hyperurikämie kann vorkommen als Folge eines beträchtlichen Purin-Katabolismus bei rascher Zelldestruktion (s. «Vorsichtsmassnahmen»).
Nach hochdosierter Gabe von Myleran an Patienten wurde über Konvulsionen berichtet.
Bei Thalassämie-Patienten unter hochdosierter Myleran-Therapie wurde vereinzelt eine Herztamponade beobachtet.
Des weiteren wurde über Gynäkomastie, Myasthenia gravis und hämorrhagische Zystitis berichtet.
Nach Gabe von Myleran wurden viele histologische und zytologische Veränderungen beobachtet, wie ausgedehnte Epitheldysplasien (uterozervikal, bronchial) meist nach Langzeitbehandlung. Vorübergehende Epithelveränderungen wurden jedoch auch bei Kurzzeitbehandlung nach Gabe hoher Dosen beobachtet.

Interaktionen

Gleichzeitige Gabe anderer Zytostatika sowie Strahlentherapie können die myelosuppressive Wirkung von Myleran verstärken und sollte deshalb vermieden werden.
Bei Kombination von Myleran und Thioguanin ist das Risiko der Lebertoxizität erhöht. Ferner wurden bei gleichzeitiger Gabe von Myleran und Thioguanin die Entwicklung einer nodularen regenerativen Hyperplasie, portale Hypertonie und Oesophagus-Varizen beobachtet.
Andere Chemotherapeutika, die subklinisch Lungenschäden verursachen, können eine additive Wirkung hervorrufen.
Die Verabreichung von Phenytoin an Patienten unter hochdosierter Myleran-Therapie kann zu einer Verringerung der myeloablativen Wirkung führen.
Die gleichzeitige systemische Verabreichung von Itraconazol mit Myleran kann zu einer Reduktion der Busulfan-Clearance führen.

Überdosierung

Die hauptsächliche toxische Wirkung von Myleran ist die Myelosuppression. Hohe Gaben von Myleran in Verbindung mit Knochenmarkstransplantationen kann zu gastrointestinaler Toxizität mit Mucositis, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Anorexie führen.
Chronische Überdosierung kann zur Knochenmarkdepression und Panzytopenie führen.
Es ist kein Antidot bekannt, auch liegen keine Erfahrungen über mögliche Dialyseverfahren nach Überdosierung vor.
Patienten sollten eine angemessene unterstützende Behandlung während der hämatologischen toxischen Phase erhalten (z.B. Magenspülung, provoziertes Erbrechen, Aktivkohle).

Sonstige Hinweise

Sichere Handhabung von Myleran Manteltabletten
Sofern der Tablettenüberzug intakt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung von Myleran Tabletten. Die Tabletten sollen nicht geteilt werden. Die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten für das Pflegepersonal sind zu beachten.

Hinweise
Vor Kinderhand geschützt aufbewahren.
Nicht über 25 °C lagern.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

21712.

Stand der Information

Juli 2001.
RL88