Kortikosteroid 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dexamethasonum.

Tabletten zu 1 mg.
Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Millicorten ist ein synthetisches Kortikosteroid mit intensiver entzündungshemmender und antiallergischer Wirkung. Da es eine geringe Mineralkortikoidwirkung hat, ist es besonders gut für die Langzeitanwendung geeignet.
Dexamethason wird auch verwendet zur Diagnose von Morbus Cushing (Hyperplasie der Nebenniere, die durch Funktionsstörungen der Hypophyse verursacht wird) und seiner differentialdiagnostischen Abgrenzung zu anderen Formen des Cushing-Syndroms (verursacht durch ektope ACTH-Freisetzung aus nicht-hypophysären Tumoren oder durch Freisetzung von Cortisol aus einem Nebennierentumor).

Pharmakokinetik

Absorption
Dexamethason, die Wirksubstanz von Millicorten, wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit nach Verabreichung als Tablette erreicht durchschnittlich 83% im Vergleich zur i.v. Applikation.
Nach oralen Dosen im Bereich von 0,5-1,5 mg werden maximale Plasmakonzentrationen von 8-14 ng/ml innerhalb von 1,6-2 h erreicht. Die maximale pharmakologische Wirkung wird jedoch erst nach 6-24 h erreicht.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Dexamethason beträgt etwa 0,76 l/kg. Im Konzentrationsbereich von 0,04-4,6 µg/ml ist Dexamethason zu 76-80% reversibel an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Dexamethason passiert sowohl die Blut-, Hirn- als auch die Plazentaschranke, und es tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus und Elimination
Dexamethason wird mit einer Halbwertszeit von 2,4-3,5 h aus dem Plasma eliminiert. Es lässt sich eine Plasma-Clearance von im Mittel 245 ml/min berechnen.
Innerhalb von 24 h werden 64% einer radioaktiven Dosis von 0,5-1,5 mg Dexamethason im Urin ausgeschieden. Bis zu 36% der Dosis erscheinen in Form des Hauptmetaboliten, 6Beta-hydroxy-dexamethason, 30-40% der Dosis erscheinen an Glukuron- und Schwefelsäure gebunden und etwa 2% der Dosis als unverändertes Dexamethason im Urin.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Hypalbuminämien steigt der Anteil des ungebundenen (wirksamen) Kortikoids und bei schweren Leberfunktionsstörungen ist mit einer Verringerung der Plasma-Clearance und einer Verlängerung der Halbwertszeit zu rechnen. Neugeborene weisen geringere Plasma-Clearance-Werte auf als Kinder und Erwachsene.
In der Schwangerschaft ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Die Anwendung von Millicorten kommt in allen Fällen in Betracht, bei denen eine orale Kortikosteroidbehandlung indiziert ist wie adrenogenitales Syndrom mit Salzverlust (mit zusätzlicher Mineralkortikoid-Behandlung), schwere Fälle von Bronchialasthma, allergische Erkrankungen, allergische Form der Granulozytopenien (Agranulozytose); schwere rheumatische Erkrankungen (z.B. akute Schübe der fortschreitenden chronischen Polyarthritis, die durch nichtsteroidale Antirheumatika nicht ausreichend beherrscht werden können), Polymyalgia rheumatica, akute Phasen von Kollagenosen, insbesondere Lupus erythematodes, Polymyositis und Panarteriitis nodosa.
Therapie der zweiten Wahl bei primärer und sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz (mit zusätzlicher Mineralkortikoidbehandlung).
Millicorten erlaubt gelegentlich die Weiterführung der Therapie auch bei solchen Patienten, die auf andere Kortikosteroide mit Nebenwirkungen reagieren.

Anwendungsmöglichkeiten
Berichtet wurde über die Anwendung von Dexamethason auch in den folgenden Fällen:
Übelkeit und Erbrechen, die durch Chemotherapie verursacht werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Für die Therapie gelten folgende allgemeine Richtlinien: Die Dosierung muss individuell der Schwere der Krankheit angepasst werden.

Erwachsene: initial 3 mg/d; in schweren, vor allem akuten Fällen je nach Art der Erkrankung 4-6 mg/d.
Zur Prophylaxe und Therapie von zytostatika-induziertem Erbrechen am Tag vor der geplanten zytostatischen Therapie 8 mg oral. Zu Therapiebeginn ist jedoch die Verwendung eines i.v. verabreichbaren Präparates angezeigt, z.B. 8-12 mg Dexamethason oder eine äquivalente Menge eines anderen Glukokortikoids. Am Tag darauf kann oral weiterbehandelt werden, d.h. täglich 16-24 mg Millicorten für insgesamt 2 d.
Wenn eine hohe Dosierung während längerer Zeit als notwendig erachtet wird, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden um festzustellen, ob Zeichen (z.B. ein Cushing Syndrom) auftreten, die eine Dosisreduktion oder Absetzen der Hormone nötig machen.
Sobald sich der Zustand des Patienten bessert, werden die Dosen schrittweise in Abständen von einigen Tagen reduziert bis zu einer Erhaltungsdosis, die gewöhnlich nicht mehr als 0,5-1 mg/d beträgt. Die Tagesdosis wird in 2-3 Einzelgaben verabreicht.
Bei Kleinkindern und Kindern ist im Allgemeinen eine geringere Dosierung ausreichend, doch sollte die Dosierung mehr auf die Schwere der Krankheit als auf Alter, Körpergewicht oder Körperoberfläche abgestellt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Soll im Verlauf einer Kortikosteroidtherapie auf Millicorten umgestellt werden, so sind bei der Festsetzung der Dosis folgende Relationen zu berücksichtigen: 0,5 mg Millicorten entsprechen etwa 2,5 mg Triamcinolon bzw. Methylprednisolon oder 3,5 mg Prednison bzw. Prednisolon oder 15 mg Hydrocortison oder 17,5 mg Cortison.
Um ein akutes Wiederaufbrechen der Krankheit und eine Nebennierenrinden-(NNR)-Insuffizienz zu vermeiden, soll die Therapie mit Millicorten, wie jede Kortikosteroid-Medikation, nicht plötzlich abgebrochen, sondern durch eine stufenweise Reduktion der Tagesdosen beendet werden.
Eine Langzeitbehandlung über mehr als 2 Wochen kann durch Hemmung der ACTH-Freisetzung zur NNR-Insuffizienz führen, die bis zur Atrophie der Nebennierenrinde gehen kann. Der Funktionsausfall der Nebennierenrinde kann bis zu einem Jahr und länger dauern und bedeutet für den Patienten ein lebensbedrohliches Risiko in Stress- und Belastungssituationen. Die gestörte Stressreaktion unter Glukokortikoid-Langzeittherapie macht eine Anpassung der Kortikoiddosis an Stressbedingungen notwendig:
bei Allgemeinerkrankungen: Verdoppelung, evtl. Verdreifachung der zuletzt gegebenen Dosis;
bei kleinen Eingriffen: vor Beginn 100 mg Hydrocortison i.v.;
bei mittelgrossen Eingriffen: vor Operationsbeginn 100 mg Hydrocortison i.v. und dann alle 6 h je 100 mg Hydrocortison während 24 h;
bei grossen operativ-chirurgischen Eingriffen: vor Operationsbeginn 100 mg Hydrocortison und dann alle 6 h mindestens während 72 h; weitere Behandlung je nach Verlauf.

Verabreichungsart
Die Tagesdosis sollte morgens auf einmal verabreicht werden (zirkadiane Therapie). Im Rahmen der palliativen und antiemetischen Therapie kann es erforderlich sein, die Tagesdosis in 2-4 Einzeldosen zu geben.
Die Millicorten-Tabletten sollten jeweils nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut geschluckt werden.

Dexamethason-Suppressions-Tests

A. Tests mit niedriger Dosis

1. Test über Nacht
Am Abend (ungefähr 23 Uhr) wird eine Einzeldosis Dexamethason (1 mg) verabreicht. Am nächsten Morgen (zwischen 8 und 9 Uhr) wird die Cortisolkonzentration im Plasma gemessen.
Normal sind Plasma-Cortisolspiegel unter 5 µg/dl.

2. Zwei-Tage-Test
Zwei Tage lang werden alle 6 h 0,5 mg Dexamethason verabreicht. Der Plasma-Cortisolspiegel sollte eine 1 h nach der letzten Dosis gemessen werden. Während des zweiten Tages werden im Urin das freie Cortisol und/oder 17-Hydroxykortikosteroide quantitativ erfasst.
Normal sind Plasma-Cortisolspiegel unter 5 µg/dl und eine Urinausscheidung von freiem Cortisol unter 25 µg/24 h und von 17-Hydroxykortikosteroiden unter 4 mg/24 h.
Die Tests mit niedriger Dosis werden hauptsächlich zum Nachweis eines Cushing-Syndroms eingesetzt.

B. Tests mit hoher Dosis

1. Test über Nacht
Am Abend (gegen 23 Uhr) werden 8 mg Dexamethason verabreicht. Die Cortisolkonzentration im Plasma wird vor der Verabreichung (Ausgangswert) sowie am nächsten Morgen (zwischen 8 und 9 Uhr) gemessen.
Bei Morbus Cushing wird die Cortisolkonzentration um weniger als 50% des Ausgangswertes gesenkt.

2. Zwei-Tage-Test
Zwei Tage lang werden alle 6 h 2 mg Dexamethason verabreicht. Der Plasma-Cortisolspiegel ist vor der Verabreichung (Ausgangswert) und 1 h nach der letzten Dosis zu messen. Vor und während der Dexamethasonverabreichung ist im 24-h-Urin die ausgeschiedene Menge an freiem Cortisol sowie vor und während des 2. Tages der Dexamethasonverabreichung im 24-h-Urin die Menge an 17-Hydroxykortikosteroiden zu bestimmen.
Bei Morbus Cushing führt die Steroidsuppression zu einer Verringerung der Plasmakonzentration bzw. der Urinausscheidung um weniger als 50% des Ausgangswertes.
Die Tests mit hoher Dosis werden hauptsächlich zur Differentialdiagnose zwischen Morbus Cushing (verursacht durch eine übermässige hypophysäre ACTH-Ausschüttung) und anderen Formen des Cushing-Syndroms eingesetzt. Eine fehlende Suppression weist auf einen Nebennierentumor oder einen Tumor mit ektoper Hormonbildung hin.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
Im Allgemeinen bestehen jedoch bei Zuständen, in denen die Verabreichung von Glukokortikoiden lebensrettend sein kann, keine Kontraindikationen.
Eine über die Notfalltherapie hinausgehende, längerdauernde Anwendung von Millicorten ist kontraindiziert bei: Herpes simplex, Herpes zoster (virämische Phase), Windpocken, Amöbiasis, systemischen Pilzerkrankungen oder Lymphom. Ebenfalls kontraindiziert ist Millicorten von etwa 8 Wochen vor und bis 2 Wochen nach Impfungen mit Lebendimpfstoffen wie Polio- oder BCG sowie bei Immunisierung mit inaktivierten Impfstoffen.

Vorsichtsmassnahmen
Bei einer Behandlung mit Millicorten sind dieselben Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei Behandlung mit anderen Glukokortikoiden.
Vor allem bei Vorliegen folgender Erkrankungen sind die Vorteile der Behandlung sorgfältig gegenüber den möglichen Risiken abzuwägen:
unspezifische Colitis ulcerosa,
Ulcus pepticum,
Divertikulitis,
frische Darmanastomose,
Niereninsuffizienz,
frischer Herzinfarkt,
Myasthenia gravis, wenn dabei gleichzeitig Cholinesterasehemmstoffe verabreicht werden (Cholinesterasehemmer sollten wenn möglich 24 h vor Beginn der Glukokortikoidbehandlung abgesetzt werden; siehe «Interaktionen»);
Cushing-Syndrom (siehe «Dosierung/Anwendung»);
latente Tbc oder positive Tuberkulinreaktion, da die Krankheit während einer Kortikosteroidtherapie aktiviert werden könnte. Diese Patienten sollten unter Langzeittherapie mit Steroiden prophylaktisch tuberkulostatisch behandelt werden;
erhöhter Augeninnendruck (Eng- und Weitwinkelglaukom);
Kinderlähmung mit Ausnahme der bulbärenzephalitischen Form;
schwere Osteoporose;
postmenopausale und geriatrische Patienten wegen des erhöhten Risikos einer Osteroporose, bei welchen im Falle des Auftretens einer Osteoporose eine Behandlung mit Glukokortikoiden - ausser bei vitalen Indikationen - abgesetzt werden sollte;
Diabetes, da eine Herabsetzung der Glukosetoleranz eintreten kann;
Psychosen (auch in der Anamnese), da sie durch Kortikosteroide verstärkt werden können;
Thromboseneigung;
schwerer Bluthochdruck und Herzschwäche;
Hypothyreose und Leberzirrhose, da in diesen Fällen Kortikosteroide stärker wirken.
Bei akutem Asthma bronchiale (Bronchokonstriktion) ist Millicorten nicht als Ersatz der konventionellen Behandlung, sondern zusätzlich zu dieser zu verabreichen. Bei unkomplizierten chronischen Atemwegserkrankungen sollten Glukokortikoide jedoch nicht verwendet werden.
Bei kongenitalem adrenogenitalem Syndrom darf Milli­corten nur zusammen mit einem Mineralkortikoid verabreicht werden. Bei Patienten mit der hypertonischen Form dieses Syndroms sollte wegen des Risikos der Überdosierung und der Wachstumsverzögerung statt Dexamethason ein Glukokortikoid mit einer kürzeren Halbwertszeit (z.B. Prednison) verwendet werden.
Während einer Langzeittherapie müssen in regelmässigen Abständen die üblichen Laboruntersuchungen wie Harnanalyse und Blutzucker 2 h nach dem Essen, dazu Blutdruckmessung, Bestimmung des Körpergewichts sowie eine Thoraxaufnahme und eine Kontrolle des Augendrucks durchgeführt werden. Bei Verabreichung hoher Dosen empfiehlt sich die Bestimmung des Serumkaliums. Bei Patienten mit Magenschmerzen oder Ulcus pepticum in der Anamnese sollten Röntgenaufnahmen des oberen Gastrointestinaltrakts gemacht werden. Varizellen, die während einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden auftreten, können eine schwere Verlaufsform annehmen und insbesondere bei Kindern tödlich enden. Sie erfordern eine sofortige Behandlung, z.B. mit Aciclovir i.v. Bei Risikopatienten ist eine Prophylaxe mit Aciclovir oder eine passive Immunprophylaxe mit Varizella-zoster-Immunglobulin angezeigt.
Kortikosteroide können Zeichen von Infektionen verschleiern, und neue Infektionen können unter solcher Therapie auftreten. Die Resistenz kann vermindert und die Lokalisation der Infektion manchmal nicht möglich sein. Bei einer gleichzeitig vorliegenden Infektionskrankheit sollte auf ausreichenden Schutz durch Chemotherapeutika oder Antibiotika geachtet werden.
Kortikosteroide können eine latente Amöbiase aktivieren. Deshalb wird empfohlen, eine latente oder aktive Amöbiase vor Beginn einer Kortikosteroid-Therapie bei allen Patienten auszuschliessen.
Das Wachstum und die Entwicklung von Kleinkindern und Kindern ist unter Langzeittherapie mit Kortikosteroiden sorgfältig zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine kontrollierten Humanstudien.
Wie alle Glukokortikoide passiert auch Dexamethason die Plazentaschranke. Bei Langzeittherapie während der Schwangerschaft sind deshalb z.B. intrauterine Wachstumsstörungen nicht auszuschliessen.

Schwangerschaft
Millicorten, wie alle Kortikosteroide, sollte während der Schwangerschaft, besonders in den ersten 3 Monaten, nur unter strenger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Dabei sollte bei bestehender Indikation Prednisolon (oder Prednison) allen anderen - und insbesondere den fluorierten - Glukokortikoiden vorgezogen werden, da seine Plazentagängigkeit am geringsten ist.
Bei einer Behandlung zum Ende der Schwangerschaft besteht für den Fötus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde. Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft höhere Kortikosteroiddosen erhalten haben, sollten sorgfältig auf Zeichen von Hypokortizismus und auf die Notwendigkeit einer ausschleichenden Substitutionstherapie überwacht werden.

Stillzeit
Kortikosteroide werden mit der Muttermilch ausgeschieden und könnten wachstumshemmend wirken, die Kortikosteroid-Eigenproduktion beeinflussen oder andere unerwünschte Wirkungen zeigen. Mütter, welche therapeutische Kortikosteroiddosen erhalten, sollten deshalb abstillen.

Unerwünschte Wirkungen

Bei mehrfach wiederholter Anwendung können in Abhängigkeit von Dosierung und Behandlungsdauer die von der systemischen Glukokortikoid-Behandlung bekannten unerwünschten Wirkungen auftreten:

Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts
Natrium- und Flüssigkeitsretention mit Ödembildung, erhöhte Kalium-, Kalzium- und Phosphatausscheidung.

Bewegungsapparat
Osteoporose, Muskelschwäche, Steroidmyopathie, aseptische Knochennekrosen (deshalb empfehlen sich Röntgenkontrollen, besonders wenn Schmerzen auftreten).

Gastrointestinaltrakt
Ulcus pepticum, Pankreatitis.

Haut
Verzögerte Wundheilung, Depigmentierung der Haut, dünne und brüchige Haut, Striae, Ekchymose, Akne.

Zentrales und peripheres Nervensystem
Psychische Veränderungen, vereinzelte Fälle von erhöhtem Hirndruck (gewöhnlich im Anschluss an die Behandlung).

Endokrines System
Nebennierenrindeninsuffizienz, Cushing-Syndrom, Störungen der Sexualfunktion, unregelmässige Menstruation bei Frauen, Wachstumsstörungen bei Kindern, Hyperglykämie, Steroiddiabetes.

Augen
Glaukom, Katarakt, Exophthalmus.

Metabolismus
Negative Stickstoffbilanz infolge Eiweissabbaus.

Kardiovaskuläres System
Hypertonie, Vaskulitis.

Andere
Verminderte Infektresistenz, immunologische Störungen, erhöhtes Thromboserisiko.

Interaktionen

Diuretika können die durch Millicorten erhöhte Kaliumausscheidung steigern. Kaliummangel kann toxische Effekte von Herzglykosiden verstärken.
Bei Patienten, die Medikamente gegen Diabetes mellitus oder leichte bis mittelschwere Hypertonie erhalten, muss die Dosierung dieser Medikamente bei Beginn der Behandlung mit Millicorten gegebenenfalls erhöht werden.
Atropin und andere Anticholinergika können zu einer weiteren Erhöhung eines gesteigerten Augeninnendrucks führen.
Glukokortikoide können die Wirkung von Cholinesterasehemmern herabsetzen und bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten mit Myasthenie gravis eine Myasthenie-Krise auslösen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Glukokortikoide können die Wirkung von Antikoagulantien vermindern, so dass deren Dosierung zu Beginn der Behandlung mit Millicorten gegebenenfalls erhöht werden muss.
Rifampicin, Phenytoin, Aminoglutethimid und Barbiturate reduzieren die Halbwertszeit von Dexamethason um etwa die Hälfte und erhöhen die Plasma-Clearance um eine Faktor bis zu 2,4. Das führt zu verminderter Wirksamkeit von Millicorten.
Orale Kontrazeptiva und Östrogene können die Wirkung von Millicorten verstärken.
Nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika können bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Millicorten zu einer erhöhten Blutungsgefahr im Magen-Darmbereich führen.

Überdosierung

Symptome
Mögliche Symptome einer Überdosierung sind: Natrium- und Wasserretention mit Ödembildung und Hypertonie, hypokaliämische Alkalose, Steroiddiabetes, Agitiertheit und Insomnie.

Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung besteht in der Normalisierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, besonders bei Hypokaliämie sowie in der Beseitigung des Ödems durch Verabreichung kaliumsparender Diuretika.
Während einiger Tage sind der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, der Blutzucker sowie das Herzkreislaufsystem zu überwachen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Kortikosteroide können auch den Nitroblau-tetrazolium-Test auf bakterielle Infektionen beeinflussen, was zu falsch-negativen Resultaten führen kann.

Haltbarkeit
Millicorten soll nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

25131.

Stand der Information

Juni 1997.
RL88