Pharmakokinetik

Norethisteronacetat wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Bereits während der Resorption und der ersten Leberpassage wird Norethisteronacetat zu Norethisteron, dem aktiven Wirkstoff, und Essigsäure hydrolysiert. Maximale Plasmaspiegel von Norethisteron werden innerhalb von etwa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Konzentration nimmt danach biphasisch mit einer Halbwertzeit von 1–3 und etwa 10 Stunden ab. Diese Werte bleiben auch bei wiederholter Anwendung über mehrere Monate stabil. Die Plasmakonzentrationen sind individuell unterschiedlich, was auf die interindividuellen Unterschiede der hepatischen Clearance und der Konzentrationen eines spezifischen Bindungsproteins (SHBG) zurückzuführen ist. Etwa 35% von Norethisteron binden sich an SHBG und 61% an Albumin. Die ungebundene Fraktion von Norethisteron im Plasma macht daher 3–4% aus.
Nach Einnahme 1 Tablette Primosiston wird innerhalb von 1,5–3 Stunden eine Norethisteron-Plasmakonzentration von etwa 10 ng/ml erreicht.
Seit vielen Jahren wird berichtet, dass es in vivo zu einer Transformation von Norethisteron zu Ethinylestradiol kommt, deren Ausmass jedoch nicht quantitativ bestimmt wurde. Neue Untersuchungen haben bestätigt, dass Norethisteronacetat teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert wird. Pro 1 Milligramm oral verabreichtem Norethisteronacetat wird eine Ethinylestradiol-Menge gebildet, die einer oralen Dosis von etwa 6 µg beim Menschen entspricht.
Aufgrund der Stoffwechselprozesse bei der ersten Leberpassage beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Norethisteron etwa 60%. Es kann hierbei jedoch zu signifikanten Abweichungen kommen. Medikamente, die Leberenzyme induzieren, führen zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit.
Norethisteron passiert sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazentarschranke.
Norethisteron wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Nach der Biotransformation treten vor allem am A-Ring reduzierte und hydroxylierte Metaboliten sowie deren Konjugate (Glucuronide und Sulfate) auf. Eine kleinere Fraktion sehr wasserlöslicher Metabolite wird recht langsam aus dem Plasma eliminiert (Halbwertszeit etwa 42–82 Stunden). Diese Fraktion reichert sich nach täglicher Einnahme von Norethisteron auf das 3-fache an. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über den Urin und die Fäzes in einem Verhältnis von 6:4. Der bei Weitem grösste Anteil wird mit einer Halbwertszeit von 1 Tag ausgeschieden.

Ethinylestradiol
EEwird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Nach Einnahme von Primosiston sind maximale EE-Serumspiegel von etwa 20–25 pg/ml nach 1–2 Stunden zu erwarten. Danach fallen die EE-Serumspiegel in zwei Phasen mit einer Halbwertzeit von 1–2 Stunden und etwa 20 Stunden ab.
Aus analytischen Gründen können diese Parameter nur nach Verabreichung höherer Dosen berechnet werden. Für EEwurden ein apparentes Verteilungsvolumen von etwa 5 l/kg und eine metabolische Serumclearancerate von etwa 5 ml/min/kg bestimmt. EEwird stark, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden. Ein Anteil von etwa 2% der Serumspiegel liegt in ungebundener Form vor.
Da EEbereits während der Resorption und der ersten Leberpassage metabolisiert wird, kommt es zu einer geringeren absoluten und variablen oralen Bioverfügbarkeit. Die Substanz wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von EEwerden über den Urin und die Galle in einem Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag ausgeschieden.
Entsprechend der Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase aus dem Serum werden die Steady-State-Serumspiegel bei täglicher Einnahme nach 3–4 Tagen erreicht und sind um 30–40% höher als nach Einnahme einer Einmaldosis.
Die absolute Bioverfügbarkeit von EEunterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Nach oraler Einnahme ergab sich eine mittlere Bioverfügbarkeit von 40% oder 60% der verabreichten Dosis.
Die systemische Verfügbarkeit von EEkönnte durch andere Medikamente sowohl erhöht als auch vermindert werden. Es besteht jedoch keine Interaktion mit hohen Vitamin-C-Dosen. EEinduziert bei fortgesetzter Anwendung die Synthese von SHBG und CBG in der Leber. Das Ausmass der Induktion von SHBG hängt jedoch von der chemischen Struktur und der Dosis des gleichzeitig verabreichten Gestagens ab.

Kinetik in besonderen Situationen
Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Primosiston vorliegenden Wirkstoff-Kombination wurde bisher nicht unersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktions-Störungen verlangsamt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).