Zusammensetzung

Wirkstoffe
Metyrapon
Hilfsstoffe
Macrogol 400, Glycerol 85%, Gereinigtes Wasser, Macrogol 4000
Kapselhülle: Gelatine, Glycerol 85%, Titandioxid (E171), Ethyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E215) 0.71 mg, Ethylvanillin, Propyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E217) 0.35 mg, Methoxyacetophenon
Drucktinte (rot): Carminsäure (E120), Aluminiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Hypromellose, Propylenglycol.
Jede Kapsel enthält 0.13 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metopiron dient diagnostisch zur Prüfung der Funktion der Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse und kann auch therapeutisch eingesetzt werden.
Diagnose eines latenten ACTH-Mangels, bei bekannter Hypophysenfunktionsstörung oder Verdacht auf Hypophysentumor sowie vor und nach chirurgischen Eingriffen im Hypophysenbereich; während oder nach einer Glucocorticoid-Therapie zur Beurteilung der ACTH-Suppression.
Die Voraussetzung für die Verwertbarkeit des Metopiron-Tests ist hier eine auf ACTH normal ansprechende NNR, d.h. Morgencortisol- und/oder Cortisol-Werte nach Synacthen®-Test innerhalb oder zumindest an der Grenze der Norm.
Differentialdiagnose von NNR-Überfunktionszuständen bei Cushing-Syndrom
Bei Cushing-Syndrom mit ektopischer ACTH-Produktion ist die Zuverlässigkeit des Metyrapon-Tests jedoch nicht nachgewiesen.
Metopiron kann bei Zuständen, welche mit einer Überproduktion von Gluko- und Mineralokortikoiden verbunden sind, als Zusatztherapie eingesetzt werden, und zwar besonders dann, wenn eine kausale Therapie nicht möglich ist.
Cushing-Syndrom, besonders im Zusammenhang mit Nebennierentumoren
Hyperaldosteronismus

Dosierung/Anwendung

Voraussetzungen zur Durchführbarkeit des Testes: vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
1. Diagnostische Anwendung
a) Einzeldosis-Kurztest zur Diagnose eines latenten ACTH-Mangels (ambulant durchführbar): Beim Einzeldosis-Kurztest werden 11-Desoxycortisol (Compound S) und/oder ACTH nach einer Einzelgabe von Metopiron im Plasma bestimmt.
1-2 g Metopiron (30 mg/kg, auch bei Kindern) werden um Mitternacht mit Joghurt oder Milch verabreicht. Das zur Bestimmung von 11-Desoxycortisol und ACTH vorgesehene Blut wird nach JUBIZ am folgenden Morgen um 8 Uhr entnommen. STAUB empfiehlt Blutentnahme um 7.30 Uhr. Das Plasma muss möglichst bald tiefgekühlt werden. Anschliessend wird eine prophylaktische Gabe von 50 mg Cortisonacetat verabfolgt.
Beurteilung: Die Normalwerte richten sich nach der im Labor verwendeten Methodik zur ACTH- und 11-Desoxycortisol-Bestimmung. Als allgemeine Richtwerte für eine intakte ACTH-Reserve gelten nach STAUB ein Anstieg des Plasma-ACTH auf mindestens 44 pmol/l (200 ng/l) oder (nach anderen Autoren) des 11-Desoxycortisols auf über 0.2 µmol/l (70 µg/l). Patienten mit Verdacht auf NNR-Insuffizienz, bei welchen eine Überwachung durch die Umgebung nicht gewährleistet ist, sollten sicherheitshalber über Nacht hospitalisiert werden, obwohl mit dem Einzeldosis-Kurztest bisher keine Fälle von akuter NNR-Insuffizienz bekannt geworden sind.
b) Mehrdosen-Test zur Diagnose eines latenten ACTH-Mangels und zur Differentialdiagnose von NNR-Überfunktionszuständen bei Cushing-Syndrom (nur im Spital durchführbar):
Die ausgeschiedenen Steroide werden im Urin gemessen. Zunächst werden die Kontrollwerte für die dem Metopiron-Test vorausgegangenen 24 h ermittelt. Danach verabreicht man 500-750 mg Metopiron alle 4 h während 24 h, d.h. im Ganzen 3.0-4.5 g. Bei Kindern empfiehlt sich eine Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht, wobei die Mindestdosis 250 mg alle 4 h bei 6 verabreichten Dosen betragen sollte. Es wird empfohlen, die Kapseln mit Milch oder nach dem Essen einzunehmen. Der Höhepunkt des Metopiron-Effektes auf die Steroid-Werte im Urin ist innerhalb der folgenden 24 h zu erwarten.
Beurteilung: ACTH-Mangel: Bei intakter Funktion des Hypophysen-Vorderlappens bewirkt Metopiron im Urin eine deutliche Zunahme (auf das Doppelte oder mehr) von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder 17-ketogenen Steroiden (17-KGS). Bleibt der Anstieg bei NNR-Insuffizienten aus, so ist mit einem ACTH-Mangel mit einer entsprechenden sekundären NNR-Insuffizienz zu rechnen.
Cushing-Syndrom: Bei NNR-bedingter Hyperproduktion von Glucocorticoiden (und in der Regel bei ektopischer ACTH-Produktion) besteht eine Suppression der Hypophyse. In solchen Fällen wird keine wesentliche Erhöhung der Cortisol-Präkursoren im Test beobachtet.
Steigen die 17-Hydroxycorticosteroide (17-OHCS) oder 17-ketogenen Steroide (17-KGS) im Urin (Ausmass der Steigerung s. oben) nach Metopiron an, gilt dies als Hinweis auf eine ACTH-Überproduktion, die zu einer NNR-Hyperplasie geführt hat (Morbus Cushing). Der Anstieg kann als Anhaltspunkt dafür gewertet werden, dass ein autonom Cortisol-produzierender NNR-Tumor nicht vorliegt.
2. Therapeutische Anwendung
Die Kapseln sollten mit Milch oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, um Übelkeit und Erbrechen zu minimieren, die zu einer beeinträchtigten Resorption führen können.
Cushing-Syndrom
Abhängig vom Schweregrad des Hypercortisolismus und von der Ursache des Cushing-Syndroms kann die zur Therapie des Cushing-Syndroms angewendete Metyrapon-Anfangsdosis von 250 bis 1500 mg/Tag variieren.
Metyrapon kann bei Patienten mit mittelschwerem Cushing-Syndrom in einer Anfangsdosierung von 750 mg/Tag verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom können die Anfangsdosen höher sein, bis zu 1500 mg/Tag. Bei leichteren Fällen von Cushing-Syndrom, Nebennierenadenom oder -hyperplasie können niedrigere Anfangsdosen verabreicht werden. Die Dosierung von Metyrapon muss in Abhängigkeit von der Verträglichkeit individuell an den Patientenbedarf angepasst werden. Die übliche Erhaltungsdosis variiert zwischen 500 und 6000 mg/Tag. Die Dosis ist auf drei oder vier Einzelgaben aufzuteilen.
Nach einigen Tagen sollte die Tagesdosis angepasst werden, um die durchschnittlichen Cortisolspiegel im Plasma/Serum und/oder die 24 Stunden-Spiegel des freien Cortisols im Urin auf einen normalen Zielwert zu senken, oder bis die maximal verträgliche Dosis von Metyrapon erreicht wird. Die durchschnittlichen Cortisolspiegel im Serum/Plasma können aus dem Durchschnitt von 5 bis 6 im Laufe eines Tages genommenen Plasma-/Serumproben oder anhand der unmittelbar vor der morgendlichen Dosis bestimmten Cortisolspiegel errechnet werden. Die Cortisolspiegel im Plasma/Serum und/oder die 24-Stunden-Spiegel des freien Cortisons im Urin müssen einmal wöchentlich überwacht werden, um die Dosis bei Bedarf weiter anzupassen. Die Dosisanpassungsphase dauert normalerweise 1 bis 4 Wochen. Sobald sich die Cortisolspiegel den optimalen Werten nähern, kann die Überwachung in grösseren Abständen (im Allgemeinen einmal monatlich oder alle 2 Monate) erfolgen.
Eine vollständige Cortisol-Blockierung durch Metyrapon kann durch eine Therapie zur physiologischen Corticosteroid-Substitution ergänzt werden (Block-and-Replace-Therapie). Diese sollte begonnen werden, wenn die Cortisolspiegel im Serum oder Urin im Normalbereich liegen und durch die erhöhten Metyrapon-Dosen eine vollständige Blockierung der Cortisolsekretion erreicht wurde. Bei schneller Dosis-Eskalation oder bei Patienten mit zyklischem Cushing-Syndrom kann ergänzend eine Therapie zur physiologischen Corticosteroid-Substitution angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten vor.
Ältere Patienten
Dosierung wie bei Erwachsenen. Zur Anwendung von Metyrapon bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Die klinischen Hinweise lassen den Schluss zu, dass für alle Indikationen keine speziellen Dosierungsempfehlungen erforderlich sind.
Hyperaldosteronismus
Die übliche Tagesdosis beträgt 3 g Metopiron auf mehrere Einzeldosen verteilt. Bei Hyperaldosteronismus sollte Metopiron zusammen mit einem Glukokortikoid verabreicht werden. Bei resistentem Ödem wurde Metopiron in Kombination mit einem Diuretikum und für kurze Zeit angewendet.
Die Anwendung und Sicherheit von Metopiron, Kapseln bei Kindern und Jugendlichen zu therapeutischen Zwecken ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Manifeste primäre NNR-Insuffizienz; Überempfindlichkeit gegenüber Metopiron oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung als Diagnostikum
Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebennierenrinde und mit schwerwiegender Hypophysenunterfunktion
Bevor der Test mit Metopiron durchgeführt wird, ist die Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde auf exogenes ACTH zu überprüfen, da Metopiron bei Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebenniere sowie bei Patienten mit schwerem Hypopituitarismus eine akute NNR-Insuffizienz induzieren kann. Bei Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz ist der Test stationär und mit engmaschiger Überwachung durchzuführen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit Leberzirrhose sprechen, wegen der durch die Leberschädigung bedingten verlängerten Eliminations-Halbwertszeit für Cortisol, oft verzögert auf Metopiron an.
Patienten mit Hypothyreose oder unter Anwendung von Arzneimitteln, die die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse beeinflussen
Bei Schilddrüsen-Unterfunktion kann der Anstieg der Steroid-Spiegel im Urin nach Metopiron verzögert sein oder ganz ausbleiben. Vor der Durchführung des Metopiron-Tests sind Arzneimittel, die die Hypophysen- oder Nebennierenrinden-Funktion beeinflussen, abzusetzen (siehe Sonstige Hinweise). Wenn die Funktion der Nebennierenrinde oder des Hypophysen-Vorderlappens stärker eingeschränkt ist, als aufgrund der Testresultate zu erwarten, kann durch Metopiron eine vorübergehende Nebennierenrindeninsuffizienz ausgelöst werden. Diese lässt sich durch entsprechende Corticosteroid-Gaben rasch kompensieren.
Vor der Durchführung des Metopiron-Tests sind Medikamente, welche die Hypophysen- oder NNR-Funktion beeinflussen, abzusetzen (s. «Interaktionen»).
Wenn die Funktion der Nebennierenrinde bzw. des Hypophysen-Vorderlappens stärker eingeschränkt ist als aufgrund der vorgängig gewonnenen Testresultate zu erwarten ist, kann durch Metopiron eine vorübergehende NNR-Insuffizienz ausgelöst werden. Sie lässt sich durch entsprechende Kortikosteroid-Gaben rasch kompensieren.
Therapeutische Anwendung
Hypocortisolismus
Das Produkt darf nur unter der Aufsicht von Spezialisten angewendet werden, die über geeignete Einrichtungen zur Überwachung des klinischen und biochemischen Ansprechens verfügen. Die Behandlung mit Metopiron führt zu einem raschen Absinken der Spiegel des zirkulierenden Cortisols und potenziell zu Hypocortisolismus/Hypoadrenalismus. Die mit Hypocortisolismus verbundenen Anzeichen und Symptome (z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypoglykämie) müssen daher überwacht werden, und die Patienten sind über diese Anzeichen und Symptome zu informieren. Im Falle eines dokumentierten Hypocortisolismus kann vorübergehend eine exogene Steroid- (Glucocorticoid-) Substitutionstherapie und/oder eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Metopiron-Therapie erforderlich sein.
Testmethoden
Um eine genaue Anpassung der Metopiron-Dosis zu erreichen, wird empfohlen, einen zuverlässigen Test ohne Kreuzreaktivität mit Steroid-Vorstufen zu verwenden, etwa einen spezifischen Immunassay oder ein Verfahren der Flüssigchromatografie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS).
Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom
Bei schwerem Cushing-Syndrom kann das Risiko opportunistischer Infektionen wie Pneumocystisjirovecii-Pneumonie aufgrund der Immunsuppression und der entzündungshemmenden Wirkung des Hyperkortisolismus erhöht sein. Es muss bei solchen Patienten mit einer Infektion gerechnet werden, und eine sorgfältige Überwachung ist geboten. Die Einleitung einer geeigneten prophylaktischen Behandlung sollte erwogen werden.
Hypertonie
Bei Behandlung mit Metopiron kann aufgrund übermässiger Sekretion von Desoxycorticosteron eine Hypertonie auftreten.
Hypokaliämie
Hypokaliämie kann bei Patienten mit Cushing-Syndrom und während der Behandlung mit Metopiron auftreten. Der Kaliumspiegel sollte vor Therapiebeginn überprüft und während der Therapie regelmässig überwacht werden.
Jede Hypokaliämie vor der Verabreichung von Metopiron und/oder während der Therapie sollte korrigiert werden.
QTc-Verlängerung
In einer klinischen Studie, die an Patienten mit Cushing-Syndrom durchgeführt wurde, die mit Metyrapon behandelt wurden (PROMPT, prospektive einarmige, offene Studie, 50 Patienten in Sicherheitsdatensatz eingeschlossen, siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»), kam es bei drei Patienten zu einer asymptomatischen Verlängerung des QTcF-Intervalls über 60 ms. Bei keinem Patienten kam es zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls über 480 ms.
Metyrapon muss bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Falls während der Behandlung mit Metopiron Anzeichen einer Herzrhythmusstörung auftreten, wird eine Überwachung mit EKG und Kontrolle der Elektrolyte empfohlen.
Porphyrie
Metopiron kann eine akute Porphyrie auslösen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Jede Kapsel enthält Ethyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 215) und Propyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 217). Diese Hilfsstoffe können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Interaktionen

Das Wechselwirkungspotenzial von Metyrapon ist zum Teil nicht bekannt. Daher ist bei der Einleitung sowie beim Absetzen einer Therapie mit anderen Arzneimitteln Vorsicht geboten. Wenn bei Metyrapon oder der jeweiligen Begleitmedikation eine veränderte Wirkung und/oder ein verändertes Sicherheitsprofil beobachtet werden, sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.
Metopiron kann die Toxizität von Paracetamol beim Menschen potenzieren.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die foeto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, wurden nicht durchgeführt (s. «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Metopiron als Diagnostikum oder zur Therapie des endogenen Cushing-Syndroms wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken (in diesem Fall ist der Blutdruck zu überwachen und die Hypertonie zu kontrollieren um Komplikationen wie Präeklampsie zu vermeiden). Bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird Metopiron ebenfalls nicht empfohlen.
Ausserdem muss bei schwangeren Patientinnen, welche zur ACTH-Suppression mit Metopiron behandelt werden, von einer verringerten Response ausgegangen werden.
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Metyrapon verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
In den klinischen Studien ist die Wirkung von Metyrapon auf die Fertilität beim Menschen nicht untersucht worden. Bei Tieren verursacht Metyrapon unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese und die Follikelreifung. Es wurden jedoch keine formellen Studien zur Fertilität durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Metopiron zu Schwindel und Sedierung führen kann, sollten Patienten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese Wirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die Daten zur Sicherheit beruhen auf Spontanberichten, Publikationen und der PROMPT-Studie (prospektive einarmige, offene Studie, 50 Patienten in Sicherheitsdatensatz eingeschlossen, siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 1) sind nach Organsystemklassen geordnet und mit der bevorzugten Bezeichnung nach MedDRA nach der folgenden Konvention aufgeführt:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

* Hauptsächlich während der Titrationsphase / Dosiserhöhung
**Berichtete Fälle traten in der PROMPT-Studie nach einer Behandlung von 12 bis 36 Wochen auf
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Das klinische Bild einer Intoxikation mit Metopiron ist charakterisiert durch gastrointestinale Symptome sowie Anzeichen einer akuten NNR-Insuffizienz.
Laborbefund: Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperkaliämie.
Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, können die Symptome einer akuten Intoxikation mit Metopiron verstärkt oder verändert sein.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Überdosis von Metyrapon unbedingt notwendig. Die Patienten müssen dringend ins Krankenhaus überwiesen werden, um sofort medizinische Hilfe zu erhalten. Eine Behandlung mit Aktivkohle kann in Betracht gezogen werden, wenn die Überdosis innerhalb von 1 Stunde eingenommen wurde. Zusätzlich zu allgemeinen Massnahmen, um die Ausscheidung des Arzneimittels zu fördern und die Resorption zu vermindern, ist sofort eine hohe Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu verabreichen. Je nach klinischem Zustand des Patienten sind diese Massnahmen bei Bedarf zu wiederholen.
Während einiger Tage sind der Blutdruck sowie das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V04CD01
Wirkungsmechanismus
Metyrapon hemmt in der Nebennierenrinde die Synthese von Kortikosteroiden. Es vermindert die Produktion von Cortisol und Corticosteron durch Verhinderung der enzymatischen 11Beta-Hydroxylierung in der Nebennierenrinde. Durch den Wegfall der stark hemmenden Wirkung, die durch den Feedback-Mechanismus über das Cortisol hervorgerufen wird, kommt es zu einer vermehrten Produktion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) in der Hypophyse. Bei dauerhafter Hemmung der enzymatischen Reaktionen, die zur Bildung von Cortisol und Corticosteron führen, kommt es in der Nebennierenrinde zu einer stark vermehrten Ausschüttung ihrer unmittelbaren Vorstufen 11-Desoxycortisol und Desoxycorticosteron, die eine schwach hemmende Wirkung auf die ACTH-Freisetzung besitzen, und zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen dieser Steroide im Plasma sowie ihrer Metaboliten im Urin. Diese Metaboliten lassen sich einfach bestimmen, indem man die Konzentration von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder von 17-ketogenen Steroiden (17-KGS) im Urin misst. Darauf beruht der diagnostische Test mit Metopiron. Gemessen werden die Plasmakonzentration von 11-Desoxycortisol und die Konzentration von 17-OHCS und 17-KGS im Urin als Indikatoren für die Fähigkeit der Hypophyse, mit ACTH-Ausschüttung zu reagieren. Bei folgenden Zuständen erfolgt kein nennenswerter Anstieg der Glucocorticoid-Präkursoren im Test: bei NNR-bedingtem Cushing-Syndrom oder bei ektopischer ACTH-Produktion (aufgrund einer Suppression der Hypophyse) und bei ACTH-Mangel (bei sekundär NNR-Insuffizienten). Metyrapon kann zudem die Biosynthese von Aldosteron hemmen, was zu einer leichten Natriurese führt.
Die Wirkung von Metyrapon ist von der Tageszeit der Verabreichung abhängig.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus
Klinische Wirksamkeit
Cushing-Syndrom
Die klinische Wirksamkeit von Metyrapon wurde in einer prospektiven, einarmigen, internationalen Open-Label-Studie (PROMPT) untersucht, an der 50 Erwachsene mit Cushing-Syndrom nicht-maligner Ursache teilnahmen, die sich keiner Operation unterziehen konnten. Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn drei Urin-Cortisol-Werte (UFC) mindestens 50 % über der oberen Normgrenze (ULN) lagen. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 750 mg oder 1500 mg orales Metyrapon auf der Grundlage der UFC, aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen täglich, und die Dosis konnte je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit während des 12-Wochen-Zeitraums angepasst werden. Der primäre Endpunkt war die Normalisierung der mUFC (Mittelwert von 3 UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 23 von 49 (46,9 %) Patienten erreicht [95%CI: 33.7%-60.6%]. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der "Responder" (Normalisierung der mUFC oder mindestens 50% Abnahme des UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 39 von 49 (79,6%) Patienten erreicht. Die Reduktion der mUFC war sehr schnell, beginnend in Woche 1: Die mediane Reduktion der mUFC betrug -49 % und erreichte -74 % in Woche 12. Ein Teil der Patienten wurde in einer 24-wöchigen Verlängerungsstudie weiterbehandelt und der Anteil an Respondern lag ähnlich hoch wie während der 12-wöchigen ersten Studienphase. Die Sicherheit wurde bei 50 Patienten untersucht, die während des Zwölf-Wochen-Zeitraums behandelt wurden, sowie bei 41 Patienten, die mit dem Verlängerungszeitraum fortfuhren.

Pharmakokinetik

Absorption
Metyrapon, der Wirkstoff von Metopiron, wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und rasch aus dem Plasma eliminiert. Meist schon 1 Stunde nach der Einnahme werden im Plasma maximale Konzentrationen erreicht. Sie liegen nach Verabreichung von 750 mg bei durchschnittlich 3,7 µg/ml und sind 4 Stunden nach der Einnahme auf mittlere Werte von 0,5 µg/ml abgesunken.
Distribution
Siehe Absorption
Metabolismus
Metyrapol, das reduzierte Metyrapon, stellt den aktiven Hauptmetaboliten dar. 8 h nach einmaliger oraler Verabreichung ist der Quotient Metyrapon/Metyrapol im Plasma 1/1.5.
Elimination
Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyrapon nach oraler Verabreichung etwa 2 Stunden. Von einer Gesamtdosis von 4.5 g Metyrapon (750 mg alle 4 Stunden) wurden innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Gabe 5.3% der Gesamtosis als Metyrapon (davon 9.2% frei, 90.8% glucuronisiert) und 38.5% als Metyrapol, dem aktiven Hauptmetaboliten (davon 8.1% frei, 91.9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.
Die Elimination aus dem Plasma dauert bei Metyrapol etwa doppelt so lange wie bei Metyrapon.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bisher sind keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen verfügbar.

Präklinische Daten

Präklinische Daten für Metyrapon, welche auf konventionellen Studien zur Bestimmung der Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen basieren, zeigten keine spezifischen Risiken für den Menschen. Metyrapon war bei drei verschiedenen Bakterienstämmen weder mit noch ohne metabolische Aktivierung mutagen. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron wurden nicht durchgeführt. Zurzeit sind keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des karzinogenen Potentials von Metopiron verfügbar.
In präklinischen Studien wurden Effekte nur bei Expositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden.
Metyrapon hemmt die Testosteronsynthese bei männlichen Nagetieren, Hunden und nicht-menschlichen Primaten und beeinträchtigt die Steroidogenese in Granulosa- und Thekalzellen der Ratten-Ovarien. Diese Wirkungen waren bei Tieren, denen Metyrapon und Corticosteron gleichzeitig verabreicht wurden, aufgehoben und wurden daher auf die Hemmung der Corticosteron-Synthese durch Metyrapon zurückgeführt.
Die Behandlung von männlichen Hunden und Languren mit Metyrapon über 40 bzw. 30 Tage führte zu einem deutlichen Verlust von Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatozoen. Junge Mäuse (30 Tage alt), die 21 Tage lang mit Metyrapon behandelt wurden, zeigten unterentwickelte Gebärmütter sowie eine Atresie der tertiären Ovarialfollikel. Die Relevanz dieser Befunde für Patienten mit Cushing-Syndrom ist derzeit unklar.
In einer Kaninchenstudie wurde gezeigt, dass Metyrapon die Plazenta passiert.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Barbiturate), Antidepressiva und Neuroleptika (z.B. Amitriptylin, Chlorpromazin, Alprazolam), Hormonpräparate, die die Hypothalamus-Hypophysen-Achse beeinflussen, Kortikosteroide, Thyreostatika und Cyproheptadin können die Resultate des Metopiron-Tests beeinflussen.
Wenn diese Arzneimittel nicht abgesetzt werden können, sollte die Notwendigkeit des Metopiron-Tests überprüft werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

27867 (Swissmedic)

Packungen

Kapseln: 50. [B]

Zulassungsinhaberin

EffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach

Stand der Information

Dezember 2022