ZusammensetzungWirkstoff
Amphotericinum B
Hilfsstoffe
Acidum desoxycholicum, Dinatrii phosphas dodecahydricus , Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), Acidum phosphoricum (zur pH-Einstellung) pro vitro (die Luft in der Ampulle ist durch Stickstoff ersetzt)
Dieses Arzneimittel enthält maximal 8,26 mg (0,36 mmol) Natrium pro Dosiereinheit.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenFungizone ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen (mit Ausnahme von Petriellidium boydii); Fungizone soll bei nicht-invasiven Infektionen nicht angewendet werden. Fungizone wird speziell bei lebensbedrohenden Infektionen durch empfindliche Keime der folgenden Spezies eingesetzt: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma sowie bei Erregern der Mucormykose wie Absidia, Mucor, Rhizopus und extrakutanen Infektionen mit Sporothrix.
Anwendungsmöglichkeiten
Infektionen mit Conidiobolus, Basidiobolus
Dosierung/AnwendungEs existieren mehrere parenterale Formen des Wirkstoffes Amphotericin B. Bitte vor der Anwendung den Präparatenamen und die Dosierung überprüfen.
Art der Verabreichung/Dosierung
Fungizone wird langsam intravenös verabreicht, wobei die Dosierung einschleichend erfolgen muss. Da die Verträglichkeit von Patient zu Patient sehr unterschiedlich ist, muss die Dosis von Amphotericin B den jeweiligen Bedürfnissen (im speziellen auch der Lokalisation und Intensität der Infektion) angepasst werden.
Für die Infusion wird eine Konzentration von 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml) empfohlen (siehe unter "Sonstige Hinweise: Zubereitung der Infusionslösung").
Kristallines Amphotericin B ist in Wasser unlöslich, durch Zusatz von Natriumdesoxycholat wird eine kolloidale Lösung hergestellt und damit eine parenterale Applikation ermöglicht.
Übliche Initialdosis
0,25 mg/kg Körpergewicht täglich, verabreicht über ca. 6 h. Anschliessend Auftitration in Schritten von 5-10 mg/Tag bis zur empfohlenen Dosierung von 0,5-1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Bei schweren Infektionen, verursacht durch wenig empfindliche Keime, beträgt die tägliche Maximaldosis bis zu 1,0 mg/kg Körpergewicht oder 1,5 mg/kg Körpergewicht jeden zweiten Tag.
Vorsicht bei der Dosierung von Fungizone: Die maximale Tagesdosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht darf unter keinen Umständen überschritten werden. Eine Überdosierung kann zu Herz- oder Atemstillstand, unter Umständen mit letalem Ausgang, führen. Überprüfen Sie vor der Anwendung den Namen des Produktes und die Dosierung von Amphotericin B, insbesondere wenn die verschriebene Dosis 1,5 mg/kg Körpergewicht überschreitet (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Überdosierung").
Infusionsdauer
Die ermittelte Dosis wird langsam als Infusion über ca. 6 h verabreicht, wobei die bei intravenösen Infusionen üblichen Vorsichtsmassnahmen gewahrt werden müssen.
Da Fungizone sehr langsam eliminiert wird, genügen im Allgemeinen Infusionen jeden 2. Tag. Auf diese Weise reduzieren sich Unverträglichkeitserscheinungen.
Testdosis
Zur Beurteilung der Verträglichkeit kann eine initiale Test-Dosis (1 mg in 20 ml 5%iger Glukoselösung) während eines Zeitintervalls von 20 bis 30 min verabreicht werden. Temperatur, Puls, Atmung und Blutdruck sollten während 2 bis 4 h alle 30 min überprüft werden.
Einem Patienten mit einer schweren und schnell progredienten Infektion bei guten kardiopulmonalen Funktionen, welcher die Testdosis gut vertragen hat, können dann 0,3 mg/kg Amphotericin B i.v. über ca. 6 h gegeben werden. Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Lungenfunktion oder mit einer schweren Reaktion auf die Test-Dosis soll eine reduzierte zweite Dosis von 5 oder 10 mg verabreicht werden.
Bei lebensbedrohlichen Infektionen - insbesondere bei schwer immunkompromittierten Patienten (z.B. bei Agranulocytose) - soll bei guter Verträglichkeit der Testdosis ab dem ersten Therapietag die volle Dosis von 1 mg Amphotericin B/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Therapiedauer
Die erforderliche Therapiedauer bei tiefen Mykosen kann 6-12 Wochen oder länger betragen.
Da meistens nur fungistatische Konzentrationen im Blut erreicht werden können, muss Fungizone während Wochen bis Monaten verabreicht werden.
Dosierung bei Therapieunterbruch
Wenn die Therapie für länger als 7 Tage unterbrochen wurde, sollte die Behandlung wieder mit der initialen Dosis begonnen werden, d.h. mit 0,25 mg/kg Körpergewicht; anschliessend kann die Dosis wieder langsam bis zur optimalen Dosis gesteigert werden.
Dosierung bei einem Serumkreatininwert unter Therapie von mehr als 265 µmol/l (3 mg/100 ml)
Falls der Serumkreatininwert unter Fungizone exzessiv ansteigt, muss die Bedrohung durch die Mykose bzw. durch die Nierenfunktionsverschlechterung gegeneinander abgewogen werden. Die Therapie soll abgesetzt oder die Dosierung soweit reduziert werden, bis sich die Nierenfunktion wieder verbessert hat (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Pädiatrische Patienten
Zu Wirksamkeit und Sicherheit von Amphotericin B-Deoxycholat bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten aus publizierten Studien vor. Speziell für die Behandlung der schweren invasiven Candidiasis bei Früh- und Neugeborenen (sogenannte neonatale Candidiasis), einschliesslich Infektionen mit Beteiligung des ZNS, gilt Amphotericin B-Deoxycholat in der Literatur als Reserve-Arzneimittel.
Eine Anwendung von Fungizone bei Kindern und Jugendlichen sollte nur durch pädiatrische Infektiologen und mangels Daten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung (unter Berücksichtigung einer eventuell vorbestehenden Nierenfunktionseinschränkung) sowie unter engmaschiger Überwachung erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Dabei sollten auch die jeweils geltenden Therapie-Guidelines berücksichtigt werden. Ein TDM (Therapeutic Drug Monitoring) sollte, insbesondere bei Neugeborenen und jungen Säuglingen, in Erwägung gezogen werden.
Ältere Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von Amphotericin B-Deoxycholat wurden bei Patienten >65 Jahre nicht spezifisch untersucht. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich. Es muss jedoch auf eine möglicherweise eingeschränkte Nierenfunktion geachtet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Amphotericin B-Deoxycholat wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es sind daher keine Dosierungsempfehlungen möglich. Auf eine ausreichend langsame Infusionsgeschwindigkeit sollte geachtet werden (siehe oben). Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist Fungizone kontraindiziert.
Eingeschränkte Leberfunktion
Amphotericin B-Deoxycholat wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es sind daher keine Dosierungsempfehlungen möglich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Fungizone kontraindiziert.
KontraindikationenAnamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Zubereitung, ausser wenn sich der Patient in einem lebensbedrohlichen Zustand befindet und Amphotericin B die einzig mögliche Therapie darstellt.
Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVorsicht bei der Dosierung von Fungizone: Die maximale Tagesdosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht darf unter keinen Umständen überschritten werden. Eine Überdosis kann zu Herz- oder Atemstillstand, möglicherweise mit letalem Ausgang, führen. Überprüfen Sie vor der Anwendung den Namen des Produktes und die Dosierung von Amphotericin B, insbesondere wenn die verschriebene Dosis 1,5 mg/kg Körpergewicht überschreitet (siehe auch "Dosierung/Anwendung" und "Überdosierung").
Fungizone soll nur bei dokumentierten oder Verdacht auf schwere, möglicherweise lebensbedrohliche Pilzinfektionen eingesetzt werden (inkl. immunkompromittierten Patienten mit dringendem Verdacht auf solche Infektionen).
Die Infusionsbehandlung mit Fungizone soll nur bei hospitalisierten Patienten bzw. unter ständiger Überwachung durch den Spezialisten angewendet werden. Temperatur, Puls, Atmung und Blutdruck sollten nach der Infusion über 2 bis 4 h alle 30 min kontrolliert werden. Kurze Infusionszeiten von weniger als einer Stunde (speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) wurden mit Hypotonie, Hypokaliämie, Arrhythmien und Schock in Verbindung gebracht.
Unter Anwendung von Amphotericin B-Deoxycholat kann es zu Nierenfunktionsstörungen bis hin zum akuten Nierenversagen kommen (siehe "unerwünschte Wirkungen"). Meistens bessern sich die Zustände bei Therapieunterbrechung. Insbesondere bei Patienten, die hohe kumulierte Dosen erhalten (d.h. über 5 g Amphotericin B) oder gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Substanzen (Aminoglykoside, Ciclosporin, Ganciclovir, Foscarnet, Vancomycin, NSAR u.a.) behandelt werden, kann es auch zu einer persistierenden Nierenschädigung kommen.
Während der Behandlung mit Fungizone sollte daher die Nierenfunktion sowie Leberfunktion, Serumelektrolyte (insbesondere Magnesium und Kalium) und Blutbild in regelmässigen Abständen überprüft werden, um die Dosis gegebenenfalls anzupassen. Das Serumkreatinin sollte 265 µmol/l (3 mg/100 ml), der Blut-Harnstoffstickstoff (BUN) 14,3 mmol/l nicht übersteigen. Werden erhöhte Spiegel festgestellt, muss Fungizone abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, bis eine Besserung der Nierenfunktion eingetreten ist. Aufgrund der Nephrotoxizität von Amphotericin B sollen während einer Therapie mit Amphotericin B möglichst keine weiteren nephrotoxischen Substanzen verabreicht werden. Bei Unvermeidbarkeit ist der kumulativen Toxizität grösste Beachtung zu schenken. Auch eine gleichzeitige Diuretika-Therapie kann eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion bewirken.
Hingegen kann die Zufuhr von Flüssigkeit und/oder physiologischer Kochsalzlösung vor jeder Amphotericin B-Gabe bei einigen Patienten das Auftreten einer Nephrotoxizität vermindern; eine solche ist deshalb notwendig.
Bei Patienten unter Gesamtkörperbestrahlung wurden bei einer Therapie mit Amphotericin B seltene Fälle von Leukoenzephalopathien beobachtet.
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Amphotericin B-Deoxycholat bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass sich das Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population nicht in relevanter Weise von jenem bei Erwachsenen unterscheidet. Fungizone sollte bei pädiatrischen Patienten nur eingesetzt werden, wenn andere systemische Antimykotika (wie Azole, Echinocandine oder liposomales Amphotericin B) nicht in Frage kommen.
Daten liegen insbesondere für die Indikation der neonatalen Candidiasis vor. In dieser Altersgruppe wird in einigen Publikationen über eine im Vergleich zu Erwachsenen geringere Nephrotoxizität berichtet. Trotzdem sollte eine Anwendung von Fungizone bei allen pädiatrischen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter engmaschiger Überwachung insbesondere von Nierenfunktion und Elektrolyten erfolgen. Ein TDM sollte dabei, insbesondere bei Neugeborenen und jungen Säuglingen, in Erwägung gezogen werden. Bei Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen sollte Fungizone abgesetzt und ein alternatives systemisches Antimykotikum gewählt werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenDie Fungizone-Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
Flucytosin
Die gleichzeitige Verabreichung erhöht die Toxizität von Flucytosin durch Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder Verminderung der renalen Exkretion. Bei gleichzeitiger Gabe von Flucytosin sollen daher die Nierenfunktionsparameter engmaschig kontrolliert werden.
Die Infusionslösungen von Amphotericin B und Flucytosin sind getrennt zu verabreichen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nephrotoxische Substanzen wie Cisplatin, Pentamidin, Aminoglykoside, Vancomycin, NSAR oder Ciclosporin können das Potential für renale Schädigungen erhöhen und sollten daher nur mit Vorsicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Fungizone mit diesen Substanzen sollen entsprechend die Nierenfunktionsparameter engmaschig kontrolliert werden.
Diuretika: Eine gleichzeitige Therapie kann die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Nierenschädigung erhöhen und die hypokaliämische Wirkung verstärken.
Interaktionen sind auch möglich mit Substanzen, deren Wirkung bzw. Toxizität durch eine Hypokaliämie verstärkt werden, z.B. Digitalisglykoside, Muskelrelaxantien (curareartig) und Antiarrhythmika.
Foscarnet und Ganciclovir (sowie Tenofovir, Adefovir) können die hämatologischen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie) und renalen Nebenwirkungen verstärken.
Antineoplastische Substanzen (z.B. Stickstoff-Lost) können das Potential für renale Schädigungen, Bronchospasmus und Hypotonie erhöhen und sollten deshalb nur mit äusserster Vorsicht verabreicht werden.
Corticosteroide und ACTH können die durch Amphotericin B induzierte Hypokaliämie verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Corticosteroiden sollte, in niedriger Dosierung, nur erfolgen, wenn sie zur Behandlung der Nebenwirkungen dient.
Leukozyten-Transfusion
Da bei gleichzeitiger Leukozyten-Transfusion und Gabe von Amphotericin B über akute Lungenschädigungen berichtet wurde, sollten die Infusionen in möglichst grossem Abstand erfolgen und die Lungenfunktion überprüft werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Foeten gezeigt. Kontrollierte Studien bei Schwangeren liegen nicht vor. Systemische Mykosen wurden jedoch bei Schwangeren erfolgreich mit Fungizone behandelt, ohne dass sich Hinweise auf relevante Risiken für den Embryo bzw. Foetus ergaben. Fungizone darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist und der Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das ungeborene Kind überwiegt.
Stillzeit
Stillenden Frauen wird empfohlen, abzustillen, da nicht bekannt ist, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenNicht zutreffend.
Unerwünschte WirkungenBei den meisten Patienten treten auch im therapeutischen Dosierungsbereich Unverträglichkeitsreaktionen auf. Die Verträglichkeit kann durch die Gabe von Acetylsalicylsäure (cave: Thrombopenie), Antipyretika (z.B. Paracetamol), Antihistaminika oder Antiemetika verbessert werden. Pethidin (25-50 mg i.v.) kann die Dauer und Intensität von Schüttelfrost und Fieber nach der Amphotericin B-Gabe verringern.
Eine Fungizone-Infusionsbehandlung an alternierenden Tagen kann die Inzidenz von Appetitlosigkeit und Phlebitis reduzieren. Die Verabreichung niedriger Dosen von Corticosteroiden vor oder während der Fungizone-Infusion kann fieberhafte Reaktionen vermindern. Dosierung und Dauer der Corticoid-Therapie sollten jedoch wegen möglicher Interaktionen minimal sein (siehe "Interaktionen"). Wechsel der Injektionsstelle, Benutzung möglichst kleiner Verweilkanülen, Heparin (1000 IE pro Infusion) sowie Behandlung an alternierenden Tagen können die Häufigkeit einer Thrombophlebitis reduzieren.
Extravasation kann zu chemischer Irritation führen.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden unter Anwendung von Amphotericin B-Deoxycholat beobachtet:
Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100 bis <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1000 bis <1/100), „selten“ (≥1/10'000 bis <1000), „sehr selten“ (<1/10'000), „nicht bekannt“ (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: normochrome, normozytäre Anämie
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose
Selten: Gerinnungsstörungen, Eosinophilie, Leukozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische und andere allergische Reaktionen, allergisch bedingte Pneumonitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie
Häufig: Appetitlosigkeit, Hypomagnesiämie
Selten: Gewichtsverlust, Hyperkaliämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: (periphere) Neuropathie
Selten: vorübergehender Schwindel, Tinnitus, Konvulsionen, Enzephalopathie
Augenerkrankungen
Selten: Verschwommensehen, Doppelbilder
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Hörverlust
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien einschliesslich Kammerflimmern
Selten: Herzinsuffizienz, Herzstillstand
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie
Gelegentlich: Flush
Selten: Hypertonie, Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Bronchospasmus
Selten: Lungenödem (nicht kardial bedingt)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Appetitlosigkeit, Brechreiz, Erbrechen, Diarrhoe
Gelegentlich: epigastrische Krämpfe
Selten: Dyspepsie, Gastroenteritis mit Blutungen, Melaena
Nicht bekannt: pseudomembranöse Colitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: pathologische Leberwerte
Gelegentlich: Ikterus
Selten: akutes Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag
Selten: Pruritus, Hautablösung, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, makulopapulöses Exanthem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgien
Selten: generalisierte Schmerzzustände, Arthralgien
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhung der Harnstoffstickstoff- und Serumkreatininwerte (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen")
Häufig: Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Azotämie, akutes Nierenversagen
Selten: Oligurie, Anurie, Hyposthenurie, renale tubuläre Azidose, Nephrokalzinose, renaler Diabetes insipidus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber (manchmal verbunden mit Schüttelfrost 15 bis 20 Min. nach Beginn der Amphotericin B-Infusionsbehandlung)
Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle mit oder ohne Phlebitis / Thrombophlebitis
Selten: Unwohlsein
Sicherheit in der pädiatrischen Population
Gemäss limitierten publizierten Daten unterscheidet sich das Sicherheitsprofil von Amphotericin B-Deoxycholat bei Kindern und Jugendlichen nicht in relevanter Weise von jenem bei Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEine Überdosierung mit Amphotericin B kann zu einem Herz- oder Atemstillstand, unter Umständen mit letalem Ausgang, führen. Bei einer Überdosierung soll die Therapie abgesetzt und der Status des Patienten (im speziellen die kardio-pulmonalen, renalen und hepatischen Funktionen sowie das Blutbild und die Serumelektrolyte) überwacht und ggf. supportive Massnahmen ergriffen werden. Amphotericin B wird weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in nennenswerter Menge entfernt. Vor einer Wiederaufnahme der Therapie muss der Zustand des Patienten stabilisiert sein (insbesondere Korrektur von evtl. Elektrolytstörungen, etc.).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J02AA01
Wirkungsmechanismus
Amphotericin B gehört zur Gruppe der Polyen-Antibiotika und wird aus Streptomyces nodosus isoliert. Sein Wirkungsmechanismus beruht auf einer Reaktion mit den Sterolen der Cytoplasmamembran empfindlicher Pilze, wodurch die Membranfunktion gestört und die Membranstruktur teilweise geschädigt wird. Amphotericin B wirkt überwiegend fungistatisch, in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des Pilzes und der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentrationen ggf. aber auch fungizid.
Wirkspektrum
Amphotericin B wirkt gegen zahlreiche humanpathogene Hefe- und Schimmelpilze, Candida-Species, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Sporothrix schenkii, Aspergillus fumigatus und Mucor mucedo. Die MHK der meisten klinisch relevanten Pilz-Species beträgt in vitro 0,03 bis 1,0 µg/ml (die in vitro-Empfindlichkeitsprüfung für Antimykotika ist nicht standardisiert, die ermittelten Werte können deshalb in Abhängigkeit der angewandten Methode variieren).
Bei Kombination mit Flucytosin besteht ein klinisch relevanter Synergismus (siehe entsprechende Fachinformation).
Amphotericin B wirkt nicht gegen Bakterien, Viren oder Rickettsien.
Wirkspektrum
Amphotericin B wirkt gegen zahlreiche humanpathogene Hefe- und Schimmelpilze, Candida-Species, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Sporothrix schenkii, Aspergillus fumigatus und Mucor mucedo. Die MHK der meisten klinisch relevanten Pilz-Species beträgt in vitro 0,03 bis 1,0 µg/ml (die in vitro-Empfindlichkeitsprüfung für Antimykotika ist nicht standardisiert, die ermittelten Werte können deshalb in Abhängigkeit der angewandten Methode variieren).
Bei Kombination mit Flucytosin besteht ein klinisch relevanter Synergismus (siehe entsprechende Fachinformation).
Amphotericin B wirkt nicht gegen Bakterien, Viren oder Rickettsien.
Detaillierte Angaben zur Pharmakodynamik der Substanz liegen nicht vor.
Resistenzentwicklung
Eine in vitro Empfindlichkeitsprüfung ist nicht etabliert.
Resistenzen sind in der Regel speziesabhängig und treten gelegentlich und langsam in Isolaten von Patienten auf, die mit Amphotericin B behandelt wurden. Resistenzen zeigten sich während der Behandlung einzelner Candida Stämme, in Isolaten von Scedosporium apiospermum, Fusarium spp., Sporothrix schenckii sowie in allen Stämmen von Scedosporium prolificans.
Detaillierte Angaben zur klinischen Wirksamkeit der Substanz liegen nicht vor.
Pädiatrische Population
Die Datenlage zur Anwendung von Amphotericin B-Deoxycholat in der pädiatrischen Population ist limitiert und stützt sich ausschliesslich auf publizierte Studien und andere Literaturberichte. Daten liegen insbesondere für die Therapie der neonatalen Candidiasis vor (einschliesslich Fällen mit ZNS-Beteiligung), wo ein Ansprechen beschrieben wird. Untersucht wurde in dieser Indikation meist eine Dosierung von 1,0 mg/kg pro Tag, wobei gelegentlich auf die bei Erwachsenen übliche initiale Testdosis verzichtet wurde. In dieser Altersgruppe wird eine im Vergleich zu Erwachsenen bessere Penetration von Amphotericin B-Deoxycholat ins ZNS beschrieben. Auch im Harntrakt werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.
Für andere Indikationen liegen kaum Daten von pädiatrischen Patienten vor.
zur Pharmakodynamik der Substanz liegen nicht vor.
Resistenzentwicklung
Eine in vitro Empfindlichkeitsprüfung ist nicht etabliert.
Resistenzen sind in der Regel speziesabhängig und treten gelegentlich und langsam in Isolaten von Patienten auf, die mit Amphotericin B behandelt wurden. Resistenzen zeigten sich während der Behandlung einzelner Candida Stämme, in Isolaten von Scedosporium apiospermum, Fusarium spp., Sporothrix schenckii sowie in allen Stämmen von Scedosporium prolificans.
Detaillierte Angaben zur klinischen Wirksamkeit der Substanz liegen nicht vor.
Pädiatrische Population
Die Datenlage zur Anwendung von Amphotericin B-Deoxycholat in der pädiatrischen Population ist limitiert und stützt sich ausschliesslich auf publizierte Studien und andere Literaturberichte. Daten liegen insbesondere für die Therapie der neonatalen Candidiasis vor (einschliesslich Fällen mit ZNS-Beteiligung), wo ein Ansprechen beschrieben wird. Untersucht wurde in dieser Indikation meist eine Dosierung von 1,0 mg/kg pro Tag, wobei gelegentlich auf die bei Erwachsenen übliche initiale Testdosis verzichtet wurde. In dieser Altersgruppe wird eine im Vergleich zu Erwachsenen bessere Penetration von Amphotericin B-Deoxycholat ins ZNS beschrieben. Auch im Harntrakt werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.
Für andere Indikationen liegen kaum Daten von pädiatrischen Patienten vor.
PharmakokinetikAbsorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Bei Infusion von 0,4-0,6 mg Amphotericin B/kg Körpergewicht pro Tag werden Plasmaspiegel von 0,5-2 µg/ml erreicht. Nach einem raschen initialen Abfall erreichen die Plasmaspiegel einen Plateauwert von 0,5 µg/ml.
Zirkulierendes Amphotericin B ist zu >90% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Amphotericin B beträgt 4 l/kg.
Detaillierte Angaben zur Gewebeverteilung liegen nicht vor, es handelt sich jedoch scheinbar um eine multikompartimentale Verteilung. Hohe Konzentrationen wurden vor allem in der Leber gefunden. Etwa 2/3 der entsprechenden Plasmakonzentration wurde in der Gewebeflüssigkeit von entzündeter Pleura, im Peritoneum, in der Synovia und im Kammerwasser gemessen; nur sehr geringe Konzentrationen wurden im Liquor cerebrospinalis (bei Erwachsenen selten mehr als 2,5% der Plasmakonzentration), im Glaskörper des Auges und in der Amnionflüssigkeit bestimmt.
Metabolismus
Detaillierte Angaben zum Metabolismus der Substanz liegen nicht vor.
Elimination
Amphotericin B-Deoxcholat weist eine biphasische Elimination auf mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 15 Tagen. Amphotericin B wird nur sehr langsam über die Nieren ausgeschieden, ca. 2 - 5% der applizierten Dosis in biologisch aktiver Form. Nach Absetzen der Therapie ist Amphotericin B noch über 3-4 Wochen im Urin nachweisbar. Etwa 40% der verabreichten Dosis findet sich im Laufe von 7 Tagen im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Amphotericin B-Deoxycholat bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten aus der Literatur vor. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Clearance von Amphotericin B mit steigendem Alter abnimmt. Die pharmakokinetischen Parameter weisen bei Kindern und Jugendlichen (insbesondere bei Neugeborenen) jedoch eine sehr hohe inter-individuelle Variabilität auf.
In der Literatur wird bei Neugeborenen und jungen Säuglingen eine im Vergleich zu Erwachsenen bessere Penetration in den Liquor beschrieben (ca. 40%).
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Amphotericin B-Deoxycholat wurde bei Patienten >65 Jahre nicht spezifisch untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Serumspiegel von Amphotericin B-Deoxycholat werden durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Urämische Patienten weisen jedoch einen höheren Prozentsatz an ungebundenem Amphotericin B auf als andere Patienten. Amphotericin B-Deoxycholat ist aufgrund seiner hohen Proteinbindung kaum dialysierbar.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Serumspiegel werden durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst.
Präklinische DatenEs wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität, Mutagenität oder Fertilität durchgeführt.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Elektrolythaltige Lösungsmittel wie Kochsalzlösungen, andere Arzneimittel und antimikrobielle Substanzen wie Benzylalkohol können eine Ausfällung von Amphotericin B bewirken. Wenn eine Trübung in der Infusionslösung sichtbar wird, ist diese zu verwerfen.
Ein pH-Wert von <4,2 bei zur Verdünnung verwendeten Glukoselösungen kann zu Koagulation der kolloidalen Partikel von Amphotericin B führen.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Laborwerte von Blut-Harnstoffstickstoff (BUN) können unter einer Therapie mit Amphotericin B nach oben verschoben werden. Nach Absetzen der Medikation kann der Blut-Harnstoffstickstoff-Wert zu tiefe Resultate angeben.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist sofort zu verwenden.
Eine Zersetzung von Lösungen, die unsachgemäss angewendet oder aufbewahrt wurden, ist äusserlich nicht zu erkennen. Ungebrauchte Lösungen sind zu entsorgen.
Ampullen im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.
Stammlösung: vor Licht geschützt, 24 h bei Raumtemperatur (15-25 °C) haltbar; 1 Woche im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Infusionslösung
1. Herstellung der Stammlösung:
Unter Verwendung einer sterilen Nadel und Spritze wird zunächst eine Stammlösung durch Zusatz von 10 ml Aqua ad iniectabilia zu 50 mg Amphotericin B hergestellt. Einige Minuten kräftig schütteln, bis die Lösung klar ist.
Diese Stammlösung ist bei Raumtemperatur (bei 15-25 °C und vor Licht geschützt) 1 Tag, im Kühlschrank (2-8 °C) 1 Woche haltbar.
2. Herstellung der Infusionslösung:
Von dieser Stammlösung (5 mg Amphotericin B pro ml) wird jene Menge entnommen, die der Tagesdosis von Amphotericin B entspricht. Dann wird durch Zufügen von 5%iger Glukoselösung, deren pH-Wert über 4,2 liegen muss, die Infusionslösung in einer Konzentration von 0,1 mg Amphotericin B pro ml hergestellt, d.h. pro ml Stammlösung werden 50 ml Glukoselösung benötigt. Die Infusionslösung soll sofort verwendet werden und braucht während der Verabreichung nicht vor Licht geschützt zu werden. Die Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Der pH-Wert von im Fachhandel erhältlichen Glukoselösungen liegt im Allgemeinen über 4,2. Falls dies aus den Spezifikationen nicht hervorgeht, sollte vor Gebrauch der pH-Wert bestimmt werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den pH-Wert der Infusionslösung mit 1-2 ml der nachstehend beschriebenen Pufferlösung einzustellen:
Zusammensetzung des Phosphatpuffers:
NaH2PO4 (wasserfrei) 0,96 g
Na2HPO4 (wasserfrei) 1,59 g
Aqua ad iniectabilia q.s. 100,00 ml
Die Pufferlösung wird vor Zugabe zur Glukose sterilisiert, entweder durch Membranfiltration oder durch Autoklavieren während 30 min bei 121°C (vorgängig faserfrei filtrieren).
Vorsicht: Bei der Herstellung der Pufferlösung sowie der Infusionslösung sind strikt aseptische Bedingungen einzuhalten, da keine Konservierungsmittel zugegeben werden. Jede Zugabe in die Ampulle muss mit einer sterilen Nadel erfolgen.
Die Verwendung von Salzlösungen, Konservierungsmitteln oder anderen als den oben erwähnten Lösungsmitteln kann die Ausfällung von Amphotericin B bewirken. Solche Lösungen dürfen für die intravenöse Infusion nicht verwendet werden.
Für die Infusionslösung von Amphotericin B kann ein in-line-Membranfilter benützt werden; der mittlere Porendurchmesser sollte jedoch 1 mm nicht unterschreiten, um die Filtration der kolloidalen Dispersion zu ermöglichen.
Zulassungsnummer31'096 (Swissmedic)
PackungenDurchstechflaschen zu 50 mg: 1 [A]
ZulassungsinhaberinCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Stand der InformationAugust 2020
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