Pharmakokinetik

Absorption
Amantadin wird zwar langsam, aber vollständig absorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von etwa 250 ng/ml bzw. 500 ng/ml werden innerhalb von 3-4 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg bzw. 200 mg Amantadin erreicht.
Innerhalb von 3 d wird bei wiederholter Verabreichung von 2x täglich 25, 100 oder 150 mg im Steady-State eine Plasmakonzentration von 110, 302 bzw. 588 ng/ml erreicht.
Distribution
In vitro wird Amantadin zu ungefähr 67% an Plasmaproteine gebunden. Ein erheblicher Teil der Substanz bindet an rote Blutzellen. Die Amantadinkonzentration der Erythrozyten ist bei gesunden Probanden 2.66mal höher als die Plasmakonzentration.
Das apparente Verteilungsvolumen des Wirkstoffs beträgt 5-10 l/kg, was auf eine hohe Bindung im Gewebe hinweist. Es nimmt mit zunehmender Dosis ab. Die Konzentrationen von Amantadin sind in der Lunge, im Herzen, in den Nieren, in der Leber und der Milz höher als im Blut. Nach mehreren Stunden akkumuliert der Wirkstoff im Nasenschleim.
Amantadin passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die Halbwertszeit von Amantadin ist im Hirngewebe mit 6.5 Tagen viel länger als im Blut. Das Verhältnis von Zerebrospinalflüssigkeit zu Serum beträgt für Gesamtamantadin etwa 0.76.
Es tritt in die Muttermilch über und passiert die Plazentaschranke.
Metabolismus
Amantadin wird in geringem Ausmass metabolisiert. Acht Amantadinmetaboliten wurden identifiziert. Der Hauptmetabolit, N-acetylierter Metabolit, macht 5-15% der verabreichten Dosis aus. Die pharmakologische Aktivität des Metaboliten ist unbekannt. Die Auswirkung des individuellen Azetylator-Status auf Amantadin Metabolismus ist noch nicht genau untersucht.
Elimination
Von gesunden jungen Erwachsenen wird der Wirkstoff mit einer durchschnittlichen Plasmaeliminationshalbwertszeit von 15 h (10-31 h) ausgeschieden.
Die Gesamtplasmaclearance entspricht in etwa der renalen Clearance (250 ml/min). Die renale Clearance von Amantadin ist viel höher als die Kreatinin-Clearance, was auf tubuläre Sekretion der Substanz hinweist.
Eine Einzeldosis Amantadin wird im Laufe von 72 h folgendermassen ausgeschieden: 65-85% unverändert, 5-15% als Acetyl-Metabolit mit dem Harn und 1% mit den Faeces. Nach 4-5 d werden 90% der Dosis unverändert im Urin aufgefunden. Die Eliminiationsgeschwindigkeit wird durch den pH-Wert des Harns wesentlich beeinflusst. Steigender pH-Wert kann zur beträchtlichen Abnahme der Amantadinausscheidung führen.
Linearität
Amantadin zeigt eine dosis-abhängige Pharmakokinetik bei Dosen zwischen 100 und 200 mg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung von Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Amantadin ist nicht bekannt. Der Hauptteil der verabreichten Amantadindosis wird über Urin unverändert ausgeschieden. Ein kleiner Teil des Wirkstoffs wird über die Leber metabolisiert (s. «Pharmakokinetik», Metabolismus).
Nierenfunktionsstörungen
Weil Amantadin haupsächlich über die Niere ausgeschieden wird, kann es bei Patienten bzw. Patientinnen mit Niereninsuffizienz zu einer Akkumulation von Amantadin kommen. Dadurch kann es zu schweren unerwünschten Wirkungen kommen. Eine Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min. x[1.73 m2] führt zu einer Erhöhung der Halbwertszeit um das 3-5fache und zu einer 5fach verminderten Gesamt- und renalen Clearance. Selbst bei Niereninsuffizienz wird die Substanz vorwiegend über die Niere ausgeschieden.
Bei älteren Patienten oder Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Dosis in Anpassung an die individuelle Kreatinin-Clearance entsprechend herabzusetzen. Die Plasmakonzentrationen von Amantadin sollten maximal 300 ng/ml nicht übersteigen.
Hämodialyse
Durch Hämodialyse werden nur geringe Mengen Amantadin eliminiert. Dies kann mit der hohen Gewebebindung der Substanz zusammenhängen. Bei vierstündiger Hämodialyse werden weniger als 5% der Dosis eliminiert. Die durchschnittliche Halbwertszeit erreicht 24 Dialysestunden.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu Daten von gesunden jungen Erwachsenen ist die Halbwertszeit verdoppelt und die renale Clearance vermindert. Das Verhältnis zwischen der renalen Clearance von Amantadin und der Kreatinin-Clearance ist bei älteren Menschen niedriger als bei jungen Menschen. Die tubuläre Sekretion verringert sich bei älteren Menschen stärker als die glomeruläre Filtration.
Bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann die Verabreichung von 100 mg/d über einen Zeitraum von 14 d zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration in den toxischen Bereich führen.
Ernährung
Die Ernährung hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amantadin. Falls Symmetrel mit dem Essen verabreicht wird, kann es zu einer kurzen Aufnahmeverzögerung kommen.
Ethnik
Es ist nicht bekannt, ob genetische Faktoren die Amantadin Disposition beeinflussen. Es gibt jedoch keine ausführlichen Studien über die Auswirkungen von Ethnik und Rasse auf die Pharmakokinetik von Amantadin.