Parenterales Penicillin zur intramuskulärenInjektion ZusammensetzungWirkstoff: Benzylpenicillinum procainum.
1 ml enthält: Benzylpenicillinum procainum 300 000 U.I./I.E.; Lecithinum, Polyvidonum K 17; Natrii hydroxidum; Acidum citricum monohydricum; Natrii edetas; Simethiconum; Conserv.: Alcohol benzylicus 5 mg; E 218 1 mg; Aqua ad suspensionem.
Eigenschaften/WirkungenDas als Procain-Salz in einer wässrigen Suspension vorliegende Penicillin G ist ein Depot-Penicillin, welches wegen seiner Säurestabilität nur parenteral angewendet werden kann. Infolge der lokalanästhetischen Eigenwirkung des Procains ist die intramuskuläre Injektion weniger schmerzhaft. Penicillin G wirkt bakterizid, indem es die Zellwandsynthese der Bakterien in der Proliferationsphase hemmt.
Procain-Penicillin ist infolge der vergleichsweise niedrigen erzielbaren Penicillin-Serumspiegel nur für die Behandlung von Infektionen mit hochsensiblen Keimen (vgl. Abschnitt «Indikationen») geeignet. Wenn hohe Penicillin-Serumspiegel erforderlich sind (z.B. bei eitriger Meningitis), ist ein lösliches Penicillin-i.v.-Injektionspräparat zu verwenden. Wenn hohe initiale Penicillin-Serumspiegel erwünscht sind, kann Procain-Penicillin mit einem löslichen Penicillin-i.v.-Injektionspräparat kombiniert werden.
Das In-vitro-Wirkspektrum umfasst:
(1 µg = 1,67 I.E./1 I.E. = 0,6 µg)
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Keimspezies MHK90 (µg/ml)
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Empfindliche Keime:
(MHK90 0,001-0,5 µg/ml)
Staphylococcus
pyogenes (A) 0,004-0,03 (-0,15) µg/ml
Streptococcus
pneumoniae 0,006-0,06 µg/ml
Neisseria
gonorrhoeae 0,006-0,06-1,5 (-3) µg/ml
Treponema pallidum < 0,1 µg/ml
Bedingt empfindliche Keime:
Staphylococcus
aureus (0,006-) 0,03-0,3 - > 100 µg/ml
Streptococcus
viridans 0,004-0,06 1,5 (-6) µg/ml
Clostridiae 0,02-0,3-0,6 (-6) µg/ml
Bacillus anthracis 0,02-0,3-0,6 (-1,5) µg/ml
Resistente Keime:
Streptococcus
faecalis (D) (0,15-) 1,5-3-6 µg/ml
Pseudomonas
aeruginosa > 100 µg/ml
Klebsiella
pneumoniae > 100 µg/ml
Proteus-Arten (6-) 30 - > 100 µg/ml
Haemophilus
influenzae (0,3-) 3 > 30 µg/ml
E. coli > 30 µg/ml
Salmonellae 3 - > 100 µg/ml
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Empfindlichkeitsteste
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen oder bei ungewisser Resistenzsituation ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen. Die Empfindlichkeit auf Procain-Penicillin kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie beispielsweise vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- (Penicillin Testblättchen) oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom NCCLS die folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterien empfohlen.
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Disktest (10 µg/ml)
Durchmesser (mm)
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sensibel intermediär resistent
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für Staphylokokken > 29 - < 28
für Streptokokken
(ausser Enterokokken)> 28 20-27 < 19
für Enterokokken > 15 - < 14
für L. monocytogenes > 20 - < 19
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Verdünnungstest
MHK (µg/ml)
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sensibel resistent
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für Staphylokokken < 0,1 Betalak-
tamasen
für Streptokokken
(ausser Enterokokken) < 0,12 > 4
für Enterokokken - > 16
für L. monocytogenes < 2 > 4
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Resistenz
Unter den Staphylokokken und den Gonokokken ist eine Zunahme resistenter Varianten zu beobachten.
Die Häufigkeit primärer Resistenz bei Staphylokokken ist örtlich sehr verschieden (30-50-80%), bei Pneumokokken und Gonokokken noch gering, aber mit zunehmender Tendenz. Multiresistente Pneumokokken-Stämme sind nicht nur gegen Benzylpenicillin resistent, sondern auch gegen Tetracycline, Chloramphenicol, Erythromycin und Clindamycin, z.T. auch gegen Rifampicin. Benzylpenicillinresistente Gonokokken aus Ostasien sind meist auch unempfindlich gegen Tetracycline, Erythromycin und Spectinomycin.
Sekundäre Resistenzentwicklungen erfolgen während der Therapie selten und stellen sich als Mehrstufenresistenz langsam ein (durch Mutation, Selektion resistenter Varianten, Induktion von Penicillinasen). Durch diese, von manchen Bakterien gebildeten Betalaktamasen wird der Betalaktam-Ring des Penicillins hydrolytisch gespalten, wobei inaktive Penicilloyl-Verbindungen entstehen.
Zwischen Benzylpenicillin und den «Oralpenicillinen» (z.B. Phenoxymethylpenicillin) besteht eine Kreuzresistenz.
Ein Wirkungsantagonismus besteht bei gleichzeitiger Einnahme von bakteriostatisch wirksamen Antibiotika wie z.B. Tetracyclinen oder Chloramphenicol.
Zu anderen Penicillinen besteht Kreuzresistenz, Kreuzallergie zu Cephalosporinen ist möglich. Penicillin G ist nicht penicillinasefest.
PharmakokinetikWegen mangelnder Säurestabilität ist eine orale Anwendung nicht sinnvoll.
Absorption
Das schwer lösliche, intramuskulär verabreichte Procain-Penicillin G wird sehr langsam von der intramuskulären Injektionsstelle in den Blutstrom abgegeben und durch Hydrolyse in Penicillin G umgewandelt. Diese Kombination von Hydrolyse und langsamer Resorption führt zu Blutserumkonzentrationen, die viel niedriger, aber auch wesentlich langanhaltender als bei anderen parenteral verabreichten Penicillinen sind. Maximale Serumkonzentrationen von Penicillin G werden innerhalb von 1-4 Stunden erhalten. Eine wirksame Konzentration wird dann noch 1-2 Tage später festgestellt.
Bei intramuskulärer Injektion von Procain-Penicillin ergeben sich folgende Beziehungen zwischen Dosis, max. Penicillin-Serumspiegel und Wirkungsdauer:
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Dosis Max. Serumspiegel Serumspiegel
nach 24 h
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300 000 I.E. 1,5 I.E./ml 0,2 I.E./ml
600 000 I.E. 1,6 I.E./ml 0,3 I.E./ml
4 Mio. I.E. 6-8 I.E./ml 0,2 I.E./ml
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Bei einer Dosis von 300 000 I.E. werden maximale Serumspiegel nach 1-3 Stunden erreicht.
Distribution
Plasmaeiweissbindung: ca. 60% (an Albumin).
Verteilungsvolumen: 0,3 l/kg (bei Kindern ca. 0,75 l/kg).
Benzylpenicillin besitzt eine gute Gewebegängigkeit in Niere, Lunge, Leber, Schleimhaut, Haut, Prostata, Galle, Lymphe und Gelenkflüssigkeit. Die Diffusion in Muskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn ist schlecht. Die Liquorgängigkeit ist gering, bei entzündeten Meningen allerdings deutlich erhöht.
Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fötalen Kreislauf findet man 10-30% der mütterlichen Plasmakonzentration. Hohe Konzentrationen werden auch im Fruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang in die Milch gering (5-10% der Plasmawerte).
Metabolismus
16-30% einer verabreichten Penicillin G-Dosis werden in der Leber durch Hydrolyse des Betalaktam-Rings zu Penicilloinsäure metabolisiert. Sie ist der Hauptmetabolit der mikrobiologisch inaktiv ist.
Ein kleinerer Anteil wird in 6-Aminopenicilloinsäure verwandelt.
Ausserdem scheint es, dass der Wirkstoff in geringem Ausmass hydroxyliert wird zu einem oder mehreren Metaboliten.
Elimination
Da Penicillin G langsam resorbiert wird nach i.m. Verabreichung von Procain-Penicillin G, ist die Ausscheidung im Urin dementsprechend lang.
Die Serumhalbwertszeit von Penicillin G beträgt 0,4-0,9 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt fast vollständig renal (vor allem durch tubuläre Sekretion), und zwar 60% und mehr in unveränderter Form (Q o = 0,4). Ca. 32% werden biliär eliminiert.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Säuglingen, im Alter sowie bei Patienten mit Nierenschäden ist die Ausscheidung von Penicillin verlangsamt.
Orales Probenecid hemmt die tubuläre Sekretion des Penicillin G und verlängert somit die Serumkonzentration des Wirkstoffes.
Penicillin G wird durch Hämodialyse entfernt. Die Peritoneal-Dialyse ist weniger wirksam.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur parenteralen Behandlung von Infektionen mit penicillinempfindlichen Pneumokokken, Streptokokken, penicillinasefesten Staphylokokken sowie Treponema pallidum und Neisseria gonorrhoeae.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Erwachsene: 1-2 mal täglich 300 000-600 000 I.E. Procain-Penicillin intramuskulär.
Spezielle Dosierungsanweisung
Dosierung bei Gonorrhoe: 3 Tage lang täglich 4-4,8 Mio. I.E. Procain-Penicillin intramuskulär (auf zwei Seiten verteilt) + 1 g Probenecid (z.B. Benemid®) peroral.
Dosierung bei Syphilis
a) Frühsyphilis (primäre, sekundäre und frühlatente Syphilis bis zum Ende des 1. Jahres nach der Infektion): Mindestens 10 Tage lang täglich 600 000-1,2 Mio. I.E. Procain-Penicillin intramuskulär.
b) Übrige Syphilis einschliesslich Spätsyphilis: 3 Wochen lang täglich 600 000-1,2 Mio. I.E. Procain-Penicillin intramuskulär.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten die gleiche Initialdosis wie Nierengesunde. Abhängig von der glomerulären Filtrationsrate bzw. dem Serum-Kreatinin sollte die Erhaltungsdosis reduziert bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden.
Korrekte Art der Anwendung
Procain-Penicillin G wird tief i.m. injiziert. Es darf auf keinen Fall i.v., intravaskulär oder intraarteriell verabreicht werden.
Die i.m. Injektion muss langsam, bei gleicher Geschwindigkeit erfolgen, damit die Nadel nicht blockiert wird.
Die Injektion muss sofort gestoppt werden, wenn der Patient sich über einen Schmerz beklagt. Bei Kindern jünger als 2 Jahre kann die verabreichte Dosis an zwei verschiedenen Orten injiziert werden.
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
Benzylpenicillin darf nicht angewendet werden:
Bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks. Bei gleichzeitiger Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen ist an eine mögliche, selten auftretende Kreuzallergie mit Benzylpenicillin zu denken. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Urtikaria usw. geboten, da bei ihnen eher Überempfindlichkeitsreaktionen vorkommen.
Vorsicht mit hohen Dosen (> 10 Mio. I.E.) bei Niereninsuffizienz und Krampfbereitschaft (Gefahr der Neurotoxizität). Bei schwerer Niereninsuffizienz darf Benzylpenicillin-Kalium nicht verabreicht werden (Elektrolyt-Störungen).
Vorsichtsmassnahmen
Berichtet wurde über schwere und gelegentlich tödliche (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten unter Penicillinbehandlung. Ein anaphylaktischer Schock erfordert die übliche Therapie mit Adrenalin, Kortikosteroiden, Antihistaminika und sorgfältiger Überwachung der Patienten.
Bei Patienten mit Asthma, Heuschnupfen, Urtikaria oder anderen Allergien in der Anamnese ist Penicillin mit Vorsicht anzuwenden. Bei solchen Patienten sollte vor der Behandlung ein Test zur Prüfung der Überempfindlichkeit gegen Penicilline (Scratch-Test) durchgeführt werden. Treten allergische Reaktionen auf, ist Penicillin unverzüglich abzusetzen.
Die Antibiotikabehandlung kann zu einem Überwuchern durch nicht empfindliche Keime führen. Die ständige Überwachung des Patienten ist daher unerlässlich. Treten während einer Behandlung neue Bakterien- oder Pilzinfektionen auf, sollte das Medikament abgesetzt werden und geeignete Massnahmen eingeleitet werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Unter diesen Bedingungen sollte Procain-Penicillin G nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.
Procain-Penicillin G wird in der Muttermilch ausgeschieden. Wie bei allen Penicillinen können beim gestillten Säugling gelegentlich Diarrhoe und Candidose auftreten. Ebenso muss die Möglichkeit einer Sensibilisierung des Säuglings in Betracht gezogen werden. Bei Verabreichung von Procain-Penicillin G ist deshalb Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenWie bei anderen Penicillinen (insbesondere bei hochdosierter parenteraler Gabe) können folgende unerwünschte Wirkungen auftreten:
Überempfindlichkeitsreaktionen
Morbilliforme Exantheme, Juckreiz, Urtikaria, Erythema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis, epidermale Nekrolyse, Erythema nodosum, angioneurotisches Ödem, Vasculitis, Purpura, arterielle Gefässverschlüsse, Asthma bronchiale, pulmonale Infiltrate mit Eosinophilie, Serumkrankheits-Syndrom, Arzneimittelfieber, anaphylaktische Reaktionen. Die Angaben zur Häufigkeit allergischer Reaktionen schwanken zwischen < 1-10%. Anaphylaktische Schockreaktionen treten bei 1-5 von 10 000 mit Penicillin behandelten Patienten auf.
Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile
Eosinophilie, Leukozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Blutgerinnungsstörungen, positiver direkter Coombs-Test bei etwa 3% der Patienten, die 10 Mio. I.E. oder mehr täglich erhalten.
Wirkungen auf die Niere
Sehr selten nach hochdosierter, längerdauernder Therapie Auftreten einer interstitiellen Nephritis. Neben Proteinurie, Hämaturie bestehen meist Fieber, Eosinophilie und Exantheme. Es kann sich eine schwere Niereninsuffizienz mit Anurie entwickeln.
Wirkungen auf die Leberfunktion
In Einzelfällen wurde von einer Hepatitis und/oder Cholestase berichtet. Diese Ereignisse traten im Gefolge oder begleitend mit Schock, Exanthemen, exfoliativer Dermatitis, Fieber und/oder Eosinophilie oder einem Serumkrankheitssyndrom auf.
Beeinflussung des Magen-Darm-Traktes
Glossitis, Stomatitis, schwarze Haarzunge, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöen. Bei schweren und lang anhaltenden Durchfällen ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Nach Absetzen des Penicillins, ist eine geeignete Therapie (z.B. Vancomycin® oral 4mal 250 mg täglich) einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Wirkungen auf das Nervensystem
Benommenheit, Halluzinationen, Hyperreflexie und Myoklonien. Letztere können in fokale, später generalisierte Krampfanfälle und komatöse Zustände übergehen. Neurotoxische Reaktionen im Rahmen einer hochdosierten Penicillin-Therapie sind selten, gefährdet sind Patienten mit einer Penicillin-Dosierung von über 40-60 Mio. I.E. pro Tag. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz muss ab einer Dosis von 20 Mio. I.E. pro Tag mit neurotoxischen Reaktionen gerechnet werden.
Jarisch-Herxheimer-Reaktionen
Zu Beginn einer Lues-Behandlung (meist 2-12 Stunden nach der ersten Dosis) kann eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten; es kommt zu Fieber, Schüttelfrost und zu Aktivierungen syphilitischer Läsionen.
Lokale Reaktionen
Schmerzreaktionen bei intramuskulärer Anwendung, Reizungen der Venenwand bis zur Thrombophlebitis bei intravenöser Gabe.
Schäden durch nicht korrekte Applikation
Versehentliche intravaskuläre Gabe von Procain- oder Benzathin-Penicillin G kann zur Querschnittslähmung (infolge Myelitis), zur Gangrän von Fingern, Zehen oder Teilen der Extremität, auch zu Nekrosen oder Ödembildung an der Injektionsstelle führen. Die Injektion in einen Nerv oder in seine nächste Umgebung kann bleibende neurologische Schäden hervorrufen.
InteraktionenEine gleichzeitige Gabe von Benzylpenicillin und bakteriostatisch wirkenden Antibiotika (z.B. Tetracycline, Sulfonamide, Chloramphenicol) verhindert, dass die Keime in die Wachstumsphase eintreten und dadurch penicillinempfindlich werden, Keime, die während der Behandlung nicht in die Wachstumsphase kommen, überleben als sogenannte «Persister» (penicillinunempfindlich, aber nicht resistent).
Probenecid hemmt die renale Exkretion von Penicillin und verlängert so die Eliminationshalbwertszeit. Bei wiederholter Verabreichung von Penicillin kommt es dann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Penicillin (beabsichtigte Kumulation).
Eine Verlängerung der Halbwertszeit der Elimination ist auch bei gleichzeitiger Gabe von Salicylaten, Indometacin, Phenylbutazon und Sulfinpyrazon möglich.
Die gleichzeitige Gabe von hohen Dosen Penicillin G und Antikoagulantien kann zu Blutungskomplikationen führen.
Penicilline können vorübergehend den Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen senken. Die Wirkung oraler Kontrazeptiva ist deshalb unsicher.
Bei Durchfällen kann die Resorption anderer oral verabreichter Medikamente vermindert werden.
ÜberdosierungDie geringe Toxizität von Penicillin G erlaubt Dosierungen in einem weiten Bereich, so dass Überdosierungen bei normaler Nierenfunktion nicht zu erwarten sind.
In seltenen Fällen kann es zu neurotoxischen Erscheinungen (EEG-Veränderungen, Muskelzuckungen, Krämpfen) kommen. Neurotoxische Erscheinungen treten im allgemeinen 8-72 Stunden nach Beginn einer Therapie mit Penicillin G auf und gehen in der Mehrzahl der Fälle innert 12-72 Stunden nach Abschluss der Therapie zurück.
Antikonvulsiva (Diazepam, Phenobarbital, Phenytoin) vermögen die Erscheinungen zu verstärken.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Penicillin ist unbeständig gegenüber Säuren, Alkalien, Oxidationsmitteln, Alkoholen, Schwermetallionen und erhöhten Temperaturen. Der Zusatz weiterer Medikamente zur Penicillin-Lösung sollte unterbleiben, Injektionsspritzen, die mit Alkohol in Berührung gekommen sind, sollen vor der Durchführung einer Penicillin-Behandlung sorgfältig mit Aqua ad injectibilia ausgespült werden.
Penicillin G ist mit allen Infusionslösungen, deren pH-Wert im deutlich sauren oder alkalischen Bereich liegen (pH < 5 bzw. > 8) nicht kompatibel.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Folgende Bestimmungen können zu einem falsch positiven Test führen:
nichtenzymatische Harnzuckerreaktionen, Urobilinogennachweis, Aminosäure-Bestimmung mit Ninhydrin, Eiweiss-Bestimmung im Urin nach Präzipitationsverfahren, Folin-Ciocalteu-Reagenz nach Lowry oder Biuret-Methode.
In elektrophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann eine Bisalbuminämie vorgetäuscht werden.
Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden im Urin können erhöhte Werte auftreten.
Haltbarkeit/Lagerung
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Das Präparat muss in der Originalpackung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
Das Präparat soll nicht gefroren werden.
Stand der InformationJanuar 1994.
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