Bronchodilatator 

Zusammensetzung

Ampullen 10 ml:

Wirkstoffe: Theophyllinum anhydricum 190 mg; Ethylendiaminum monohydricum 57 mg.

Hilfsstoff: Aqua q.s. ad solut. inject. pro 10 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Asthma bronchiale ist eine Erkrankung, die einer Basistherapie bedarf.
Theophyllin und Aminophyllin werden peroral vorwiegend zur Prophylaxe der Häufigkeit und der Schwere der Asthmaanfälle und um dem nächtlichen Asthma (Retard-Formen) vorzubeugen gebraucht. Die parenterale Verabreichung bleibt schweren bronchospastischen Zuständen, bzw. dem Status asthmaticus vorbehalten.
Wasserfreies Theophyllin (ca. 81%) und Ethylendiamin bilden zusammen Aminophyllin, ein wasserlösliches Salz.
Die glatte Muskulatur des Bronchialsystems wird durch Theophyllin relaxiert sowie die mukoziliare Clearance gesteigert. Beide Effekte führen zu einer Verbesserung der Ventilation bei obstruktiven Atemwegserkrankungen.
Am Herzmuskel wirkt Theophyllin positiv chronotrop und inotrop. Die peripheren Gefässe werden erweitert. Eine regelhafte Beeinflussung des arteriellen Blutdrucks ist nicht zu erwarten, da sich die kardialen, vaskulären und vegetativ-vasomotorischen Effekte zum Teil gegensinnig auswirken.
Die Relaxation glatter Muskulatur erstreckt sich auch auf die intestinalen Organe und auf das Urogenitalsystem. Am Skelettmuskel dagegen wirkt Theophyllin kontraktionsfördernd.
Ferner steigert Theophyllin die Aktivität in verschiedenen Teilen des Zentralnervensystems, klinisch bedeutsam sind die Stimulation des Atemzentrums sowie eine erhöhte Krampfbereitschaft.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirksamkeit. Therapeutischer Bereich: 8-20 µg/ml.

Pharmakokinetik

Distribution
Aminophyllin wird in kürzester Zeit in Theophyllin und Ethylendiamin aufgespalten.
Bei i.v. Applikation von 5 mg/kg Theophyllin (als Aminophyllin) über 30 Minuten werden Konzentrationen von ca. 10 µg/ml erreicht.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt bei Erwachsenen und Kindern 0,45 l/kg (0,3-0,7 l/kg).
Bei einer Plasmakonzentration von 17 µg/ml beträgt bei Erwachsenen und Kindern die Plasmaeiweissbindung ca. 56%. Bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz beträgt die Plasmaeiweissbindung ca. 40%.
Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe stellen den primären Verteilungsraum für Theophyllin dar.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theophyllin ist eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.
Theophyllin wird schnell in die Körpergewebe verteilt, wobei 1 Stunde nach einer i.v.-Dosis ein Äquilibrium mit der Plasmakonzentration erreicht ist.
Therapeutische Plasmaspiegel liegen zwischen 8 und 20 µg/ml.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Theophyllin passiert die Plazenta und gelangt in die Muttermilch (ca. 70% der Plasmakonzentration). Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen, kann eine Theophyllinkumulation in Abhängigkeit von der Stillfrequenz zustande kommen.

Metabolismus
Die Metabolisierung von Theophyllin erfolgt hauptsächlich durch mikrosomale Enzyme der Leber (Cytochrom P450). Die Ausscheidung verläuft im wesentlichen über die Nieren, wobei ca. 8% unverändert, ca. 40% als Dimethylharnsäure, ca. 36% als 3-Methylxanthin und ca. 16% als 1-Methylharnsäure eliminiert werden. Der Metabolit 3-Methylxanthin besitzt etwa 20-50% der Wirksamkeit von Theophyllin und erreicht Plasmakonzentrationen von ca. 25% des Theophyllins.
Die Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Elimination
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden ca. 10% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die Plasmahalbwertszeit unterliegt interindividuellen Schwankungen: Sie beträgt bei sonst gesunden, asthmatischen Nichtrauchern 3-12,8 Std. (7-9 Stunden), bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 1,5-9,5 Stunden und 15-58 Stunden bei Frühgeborenen.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können.
Die Plasmaclearance beträgt bei Kindern über 6 Monaten durchschnittlich 1,45 ml/kg/Min., bei sonst gesunden, asthmatischen und erwachsenen Nichtrauchern durchschnittlich 0,65 ml/kg/Min.
Geringe Mengen von Theophyllin werden unverändert mit den Fäces ausgeschieden.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Nur etwa 7-13% von Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist deshalb keine Dosisanpassung notwendig.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Eine Einschränkung der Leberfunktion hat einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden sein.
Die Dosierung muss deshalb entsprechend angepasst werden.

Kinetik in anderen besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Reversible Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD).

Dosierung/Anwendung

Die parenterale Verabreichung von Aminophyllin bleibt dem Status asthmaticus vorbehalten.
Escophyllin, Injektionslösung, gibt man intravenös als Injektion (bewusst langsam, am liegenden Patienten) oder als Dauertropfinfusion (z.B. 3 Ampullen in 250-500 ml kompatibler Infusionslösung, wie physiologische NaCl- oder Elektrolytlösung). Man sollte den Patienten nach der Injektion kurz ruhen lassen. Die Infusionsdauer richtet sich nach Art und Schwere des Krankheitsbildes.
Wegen grosser interindividueller Schwankungen der Pharmakokinetik muss die Dosis im Einzelfall angepasst werden, evtl. mittels Plasmaspiegelmessung (therapeutischer Bereich: 8-20 µg/ml). Dabei ist zu berücksichtigen, dass bei Kindern der Abbau von Theophyllin rascher als bei Erwachsenen verläuft.
Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin-Derivaten zu berücksichtigen.

Anfallstherapie
Die Dosierung beträgt für Erwachsene und Kindern initial 6 mg Theophyllin pro kg Körpergewicht über 30 min., anschliessend 0,6-0,8 mg Theophyllin pro kg Körpergewicht pro Stunde.

Erhaltungsdosis
Erwachsene erhalten 8-12 mg Theophyllin pro kg Körpergewicht pro Tag. Kinder über 2½ Jahre weisen einen beschleunigten Theophyllinabbau auf und benötigen daher zwischen 18 und 24 mg Theophyllin pro kg Körpergewicht pro Tag.
Daraus ergeben sich folgende Dosisrichtlinien für Escophyllin, Injektionslösung:

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Alter          Körper-   Tägliche       Anzahl      
               gewicht   Dosierung      Ampullen    
               in kg     Theophyllin    Escophyllin,
                         in mg          Injektions- 
                         pro   abso-    lösung      
                         kg    lut      pro Tag     
----------------------------------------------------
2½-9 Jahre     10-25     24    240-600  1-3         
9-12 Jahre     25-30     20    500-600  3           
12-16 Jahre    30-40     18    540-720  3-4         
über 16 Jahre  40-60     13    520-780  3-4         
Erwachsene     40-80     8-12  320-960  2-4         
----------------------------------------------------

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen sowie älteren Patienten ist die Dosierung der eingeschränkten Ausscheidungsleistung anzupassen.
Bei Rauchern und Kindern kann generell aufgrund der kürzeren Halbwertszeit von Theophyllin eine höhere Dosierung oder ein kürzeres Zeitintervall zwischen den einzelnen Gaben (alle 8 Stunden) erforderlich sein. Serumspiegel überwachen!
Wenn die oben aufgeführten Dosen überschritten werden, sowie bei schlechter Wirkung oder bei Nebenwirkungen wird eine Kontrolle der Plasmaspiegel empfohlen (therapeutischer Bereich: 8 bis 20 µg/ml). Oberhalb eines Plasmaspiegels von 20 µg/ml muss mit der Gefahr einer Intoxikation gerechnet werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Frischer Myokardinfarkt (akuter Koronarverschluss).
Arrhythmien.
Theophyllin-, Aminophyllin-Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, schwerer Niereninsuffizienz, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfungen) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr oft verlangsamt und die Dosis ist entsprechend anzupassen.
Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.
Bewusstlosigkeit und Herzstillstand können als Folge von zu schneller Injektion auftreten.

Relative Einschränkungen
Theophyllin sollte nur bei strenger Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:
Instabiler Angina pectoris, Neigung zu tachykarden Arrhythmien, schwerem Bluthochdruck, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose), epileptischen Anfallsleiden, Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Porphyrie.
Patienten mit viralen Infektionen der Atemwege und anhaltendem Fieber sollen niedrigere Dosen erhalten.
Patienten mit migräneartigen Kopfschmerzen können erhöhte Frequenzen von Kopfschmerzattacken haben.

Vigilität, Reaktionsbereitschaft
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungsmitteln oder Schlafmitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Aminophyllin ist plazentagängig. Bei Neugeborenen wurde Erbrechen beobachtet. Aufgrund des Übergangs in die Muttermilch, sollten gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sorgfältig auf Theophyllinwirkungen überwacht werden, da therapeutische Serum-Konzentrationen möglich sind. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Medikaments erfolgen.

Unerwünschte Wirkungen

Verstärkte Nebenwirkungen können infolge einer relativen Überdosierung (bei individueller Überempfindlichkeit) oder einer absoluten Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Plasma über 20 µg/ml) auftreten.
Bewusstlosigkeit und Herzstillstand können als Folge von zu schneller Injektion auftreten, daher sehr langsam (mindestens 5 Minuten/10 ml) injizieren.

Gastrointestinal

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden, Nausea, Erbrechen, Durchfall, gastroösophagealer Reflux.

Gelegentlich: Orales und intravenöses Aminophyllin erhöhen die Magensäuresekretion. Patienten mit peptischem Ulkus sind daher gefährdet.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerz, Schwindel, Unruhe, Tremor, Erregungszustände, Krampfanfälle (siehe auch unter «Überdosierung»).

Epileptische Anfälle: Diese sind in der Regel dosisabhängig. Prädisponierende Faktoren sind oft vorhanden: Lebererkrankungen, Herzinsuffzienz, Cor pulmonale.

Kardiovaskulär

Häufig: Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Palpitationen (Schwindel, Herzklopfen).
Theophyllin kann Arrythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.
Die Auswirkungen auf den Blutdruck sind unterschiedlich, je nach dem, ob der kardial stimulierende oder der peripher gefässerweiternde Effekt überwiegt.

Allergie und Hautreaktionen

Gelegentlich: Bei bestehender Sensibilisierung gegen Ethylendiamin sind bei der Gabe von Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat allergische Hautreaktionen, generalisierter Pruritus, Urticaria, Bronchospasmen, generalisierte Reaktionen mit hohem Fieber und Thrombozytoponie möglich.

Selten: Allergische Reaktionen wie generalisiertes papulöses Ekzem und Kontaktdermatitis oder exfoliative Dermatitis wurden beschrieben. In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.

Andere Nebenwirkungen
Verstärkte Diurese.

Interaktionen

Theophyllin wirkt additiv mit anderen Xanthin-haltigen Medikamenten (z.B. Coffein) und mit Beta-Sympathomimetika.
Da Theophyllin über das Cytochrom P450-System der Leber metabolisiert wird, sind zahlreiche Interaktionen mit Medikamenten, die diese Enzyme entweder induzieren oder hemmen, möglich.
Beschleunigter Theophyllin-Abbau und verminderte Wirksamkeit können bei Rauchern und/oder gleichzeitiger Medikation mit Barbituraten, besonders Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon und Aminoglutethimid auftreten. Eine Erhöhung der Theophyllin - Dosis ist evtl. angezeigt.
Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:
Oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin), Calcium-Kanal Blocker (z.B. Diltiazem oder Verapamil), Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin), Cimetidin, Isonikotinsäurehydrazid, Fluvoxamin, Disulfiram, Allopurinol, Propranolol und Interferon. Hiermit kann eine Dosisreduktion von Theophyllin indiziert sein.
Folgende Medikamente führen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Theophyllin bei z.T. nicht genau bekanntem Mechanismus: Propafenon, Mexiletin, Pentoxifyllin, Tacrin, Ticlopidin, Furosemid.
Theophyllin hemmt die hämodynamischen Effekte von Adenosin, so dass dessen Dosis eventuell erhöht werden muss.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat und Beta-Blockern (z.B. Propranolol) kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Antazida vermindern die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption.

Überdosierung

Symptome
Die Frequenz und Schwere der Theophyllin-Toxizität nimmt mit Serum-Konzentrationen >20 µg/ml zu.
Die toxischen Zeichen sind: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Schlaflosigkeit, zunehmende Unruhe, Reizbarkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Hypotonie, Tachykardie, Herzarrhythmie, Delirium, Dehydratation, Fieber, Konvulsionen, Schwindel, Benommenheit und Coma.
Bei Überdosierungen wurden Hypokaliämie, Hyperglykämie, Leukozytose sowie respiratorische Alkalose, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie beobachtet.

Behandlung
Bei Überdosierungen sollten folgende Einzelmassnahmen in Betracht gezogen werden:
wiederholte Gabe von Aktivkohle;
Kontrolle der Vitalfunktion, Stabilisierung des Blutdrucks und ausreichende Hydrierung des Patienten;
Sauerstoff (evtl. Intubation);
Diazepam i.v. oder i.m.;
keine Barbiturate.
Im allgemeinen wird Theophyllin ausreichend schnell vom Patienten metabolisiert. Liegt der Blutspiegel über 50 µg Theophyllin/ml Serum bzw. besteht der Verdacht auf eine ungenügende Metabolisierung des Theophyllins, ist eine Hämoperfusion in Betracht zu ziehen.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

IKS-Nummern

32556.

Stand der Information

September 1998.
RL88