AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Chinidini hydrogenosulfas tetrahydricus corresp. chinidini sulfas.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kinidin-Duriles sind Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung basierend auf einem inerten Matrix-Prinzip (siehe auch «Pharmakokinetik»).1 Kinidin-Duriles Retardtablette enthält 250 mg Chinidini hydrogenosulfas tetrahydricus corresp. 200 mg Chinidini sulfas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische, invalidisierende und lebensbedrohende ventrikuläre Arrhythmien (symptomatische ventrikuläre Tachykardie, symptomatische ventrikuläre Extrasystolen).
Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern nach Konversion.

Dosierung/Anwendung

Zu Beginn der Behandlung sollte wie bei anderen Antiarrhythmika, welche zur Behandlung von lebensbedrohenden ventrikulären Arrhythmien dienen, der Patient hospitalisiert werden.
Die Dosierung sollte individuell erfolgen. Die Chinidin-Dosierung sollte vorzugsweise durch Bestimmung der Serumkonzentration nach einwöchiger Behandlung eingestellt werden. Der therapeutische Plasmakonzentrationsbereich ist 1-6 mg/l (3-18 µmol/l). Die QT-Zeit sollte vor und während der Behandlung überprüft werden.
Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Übliche Dosierung: morgens und abends je 2-5 Retardtabletten (0,4-1,0 g).

Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern: morgens und abends je 2-3 Retardtabletten (0,4-0,6 g).
Gleichzeitige Nahrungseinnahme kann die Verträglichkeit verbessern.
Die Retardtabletten dürfen weder geteilt noch zerkaut werden, sondern sind als Ganzes mit Flüssigkeit zu schlucken.
Bei Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Chinidin oder Chinin sowie gegenüber einem der Hilfsstoffe.
AV-Block II. Grades sowie totaler AV-Block ohne Herzschrittmacher, vorgängige oder bestehende Thrombozytopenie, verlängertes QT-Intervall, verminderte linksventrikuläre Funktion sowie Digitalis-Intoxikation und bei infektiöser oder toxischer Endokarditis und Myokarditis. Status nach weniger als 3 Monaten zurückliegendem Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollten nach Einnahme der ersten Dosis im Besonderen auf Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden.
Bei Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Herzrhythmusstörungen und koronarer Herzkrankheit ist eine antiarrhythmische Therapie mit Kinidin-Duriles aufgrund der heutigen Kenntnisse nicht angezeigt.
Chinidin sollte bei Patienten mit verlängerter AV-Überleitung, anhaltender Herzdekompensation, kardiogenem Schock, Hypotension, Bradykardie oder gestörtem Kalium-Gleichgewicht mit Vorsicht angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei kombinierten Therapien mit anderen Klasse-I-Antiarrhythmika, β-Blockern und Digitalis-Glykosiden (siehe «Interaktionen» mit Digoxin und Digitoxin). Auch bei Myokarditis oder schweren myokardialen Schäden ist Vorsicht geboten.
Herzinsuffizienz und Hypokaliämie sollten vor einer Behandlung mit Chinidin behoben werden.
Bei Patienten, welche mit Digoxin behandelt werden, sollte bei gleichzeitiger Chinidinbehandlung die Digoxin-Dosis halbiert werden.
Wie bei anderen Antiarrhythmika kann Chinidin Arrhythmien verstärken.
Bei toxischen Chinidinkonzentrationen und bei manchen Patienten sogar bei therapeutischen Spiegeln kann das QT-Intervall beträchtlich verlängert werden, was das Risiko einer ventrikulären Tachykardie (oft vom Typ Torsades-de-pointes) und in manchen Fällen auch von Kammerflimmern erhöht.
Kinidin-Duriles sollten bei obstruktiven Veränderungen im Magen-Darm-Trakt mit Vorsicht verabreicht werden, besonders bei Patienten mit Ösophagusstrikturen, wenn ein potentielles Risiko ösophagealer Komplikationen besteht.

Interaktionen

Digoxin
Auf Grund einer verminderten renalen Clearance und eines reduzierten Verteilungsvolumens von Digoxin wird bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin die Plasmakonzentration von Digoxin erhöht (bis verdoppelt). Deshalb sollte bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen die Dosierung von Digoxin halbiert werden. Die Plasmakonzentrationen von Digoxin sollten überprüft werden.
Diese Empfehlung basiert auf der Annahme, dass die Digoxinkonzentration bei Beginn der Chinidinbehandlung im therapeutischen Bereich liegt.

Digitoxin
Die Interaktion zwischen Digitoxin und Chinidin ist umstritten. Wie auch immer, einige Studien zeigen, dass Chinidin die Plasmakonzentration von Digitoxin erhöht und die Plasmahalbwertszeit verlängert.

Cimetidin
Cimetidin senkt die Clearance von Chinidin, wodurch die Plasmaspiegel erhöht werden.

Kumarinderivate
Chinidin kann die antikoagulierende Wirkung der Kumarinderivate erhöhen.

Rifampicin, Barbitursäure-Derivate und Phenytoin
Diese Präparate können den Metabolismus von Chinidin verstärken, wodurch bei Einhalten der üblichen Dosierung die Plasmaspiegel im subtherapeutischen Bereich liegen.

Verapamil, Amiodaron und Nifedipin
Gleichzeitige Verabreichung von Verapamil oder Amiodaron kann die Chinidinserumkonzentration klinisch bedeutend erhöhen. Im Gegensatz dazu wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Chinidin und Nifedipin über signifikante Senkungen des Chinidinplasmaspiegels berichtet.

Bei Hinzufügen oder Absetzen einer der obgenannten Substanzen sollte eine Anpassung der Chinidin-Dosierung sowie ein EKG-Monitoring erfolgen. Im Laufe einer Chinidin-Therapie können Abweichungen von 30-50% zur ursprünglichen Chinidindosierung nötig sein, um systemische Toxizität oder Wirkungseinbusse zu vermeiden.

Imipramin
Chinidin unterdrückt die Metabolisierung von Imipramin bei sogenannt schnellen Hydroxilierern, wodurch eine Erhöhung der Plasmakonzentration resultiert. Des weiteren hat Imipramin zusätzlich antiarrhythmische Eigenschaften. Die Kombination sollte deshalb vermieden werden.

Metoprolol
Chinidin kann den Metabolismus von Metoprolol bei sogenannt schnellen Hydroxilierern unterdücken, was zu erhöhten Metoprolol-Plasmakonzentrationen führen kann.

Muskelrelaxantien
Die Wirkung von Muskelrelaxantien wird durch Chinidin verstärkt.

Cholinergika und Anticholinergika
Chinidin kann die Wirkung von Cholinergika vermindern, und die Wirkung von Anticholinergika verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren und auch keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf die Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Feten und/oder die postnatale Entwicklung vor.
Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Hohe Dosen von Chinin haben bei Menschen und Tieren zu einer Schädigung des Feten in Form von Taubheit, Entwicklungshemmung und Deformation der Extremitäten und des Craniums geführt. Durch die kontrahierende Wirkung auf die Gebärmutter besteht ein Abort-Risiko.
In Anbetracht der chemischen Ähnlichkeit von Chinin und Chinidin wird die Behandlung mit Chinidin während einer Schwangerschaft nicht empfohlen.
Chinidin geht in die Muttermilch über. In therapeutischen Konzentrationen sind keine Konsequenzen für das Kind zu erwarten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten sollten ihre Reaktion auf das Medikament kennen, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen.
Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann dieses Arzneimittel die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen im Gastrointestinaltrakt sind häufig und treten bei ca. 30% der Patienten auf.

Blut und lymphatisches System

Sehr selten (<1/10'000): Thrombozytopenie, Panzytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Selten (>1/10'000, <1/1000): Fieber.

Nervensystem

Selten (>1/10'000, <1/1000): Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwindel.

Augen

Selten (>1/10'000, <1/1000): Sehstörung.

Ohren

Selten (>1/10'000, <1/1000): Tinnitus.

Herz und Kreislauf

Häufig (> 1/100, <1/10): Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardien, meistens als Torsades-de-pointes oder als Kammerflimmern.

Selten (>1/10'000, <1/1000): Hypotension und Bradykardie, welche zu Herzstillstand führen kann.

Gefässe

Selten (>1/10'000, <1/1000): Vasculitis.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig ( Â≥30%): Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Leber und Galle

Sehr selten (<1/10'000): Hepatitis.

Haut

Selten (>1/10'000, <1/1000): Urtikaria, Hautausschlag.

Sehr selten (<1/10'000): Photosensibilisierung, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom.

Muskulatur und Skelett

Sehr selten (<1/10'000): Myalgien, Arthralgien.

Überdosierung

Symptome
Schleiersehen, Taubheit, Schwäche, Schwindel, Tinnitus, Kopfschmerzen, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe können in verschiedenen Graden auftreten.
Eine Überdosierung kann eine Erweiterung des QRS-Komplexes, AV-Block, Extrasystolen, paroxysmale ventrikuläre Tachykardie, intraventrikulärer Block, Kammerflimmern und Asystolen verursachen.
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können in Form von Atmungsbehinderung und Gefässkollaps auftreten. Auch Sedation und Konvulsionen können auftreten.

Therapie
Absetzen der Behandlung bei ersten Anzeichen einer Überdosierung.
Verzögern der Absorption des eingenommenen Chinidins durch Einnahme von Wasser, Milch oder Aktivkohle und anschliessender Magenspülung oder Erbrechen.
Weitere individuelle unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01BA01
Chinidin reduziert die Erregbarkeit, Automatik und Überleitungsgeschwindigkeit im Atrium, AV-Knoten und Ventrikel und verlängert die Dauer des Aktionspotentials sowie die effektive Refraktärphase (Klasse I A gemäss Vaughan Williams und Harrison). Diese Wirkungen kommen wahrscheinlich durch die Bindung an die «schnellen Natrium-Kanäle» in den Zellmembranen zustande, welche in einer verzögerten Steigerung des Aktionspotentials resultiert (Phase 0) und folglich zu einer langsameren Überleitung sowie reduzierten Automatik in den Purkinje-Fasern führt (Phase 4). Die Wirkung ist deutlich vermindert, wenn die extrazelluläre Kaliumkonzentration niedrig ist, und verstärkt, wenn sie erhöht ist.
Die unmittelbaren elektrophysiologischen Auswirkungen von Chinidin werden durch eine relativ ausgeprägte anticholinerge Wirkung verändert, besonders ausgeprägt bei niedrigen Plasmaspiegeln. Die Frequenz des Sinusknotens und die AV-Knoten-Überleitungsgeschwindigkeit können daher erhöht sein.
In therapeutischen Plasmakonzentrationen verlängert Chinidin das PQ-, QRS- und QT-Intervall (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die negativ-inotrope Wirkung von Chinidin ist bei therapeutischen Plasmakonzentrationen bedeutungslos, wenn die Kontraktilität nicht vermindert ist. Bei eingeschränkter myokardialer Funktion kann allerdings Herzversagen auftreten.
Chinidin hat eine gewisse gefässerweiternde Wirkung und setzt dadurch den peripheren vaskulären Widerstand herab.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Chinidin 70-80%. Die Absorption wird durch gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht beeinflusst.

Distribution
Das Distributionsvolumen beträgt ca. 3 l/kg, die Plasmaproteinbindung ist 70-95%.

Metabolismus
Chinidin wird zu 80-90% in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind: 2-Hydroxy-Chinidin und 2'-Hydroxy-Chinidin.

Elimination
Chinidin wird praktisch vollständig über die Nieren ausgeschieden, 10-20% davon unverändert. Alkalischer Urin verlängert die Eliminationszeit.
Die biologische Halbwertszeit in der Ausscheidungsphase beträgt ca. 6-8 Stunden. Sie wird bei Leberzirrhose auf mehr als 30 Stunden verlängert.
Therapeutisch wirksame Plasmaspiegel wurden bei 1-6 mg/l (3-18 µmol/l) gezeigt.
Die Darreichungsform der Duriles Retardtabletten sorgt für eine allmähliche Freisetzung der aktiven Substanz, wodurch Konzentrationsspitzen im Plasma reduziert werden. Im Vergleich zu gewöhnlichen Tabletten ist die Absorptionsphase verlängert, und eine konstantere und verlängerte Wirkung wird erzielt, wodurch die pro Tag notwendigen Dosen reduziert werden. Die Konzentrationsspitze im Serum wird vier Stunden nach der Einnahme von Kinidin-Duriles erreicht. Die kontinuierliche Gabe von Chinidin reduziert das Risiko für das Wiederauftreten einer Arrhythmie.
Das Trägergerüst, in welchem der Wirkstoff verteilt ist, ist in den Magen-Darm-Säften unlöslich. Gewöhnlich zerfällt es nach der Wirkstofffreigabe in kleine Partikel. Das leere Duriles-Trägergerüst kann gelegentlich als Ganzes mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Die Wirksamkeit wird dadurch nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten zeigten, dass die orale Dosierung von Chinidin durch seine ZNS-Toxizität limitiert wird. Die wichtigsten klinischen Zeichen dafür sind Konvulsionen, Sedation und Meteorismus.
Es gibt zur Zeit keine Berichte über die Reproduktionstoxizität von Chinidin. Chinidin passiert die Planzentaschranke. Im Fetus werden ähnliche Serumkonzentrationen gefunden wie bei der Mutter. Die Anwendung wird als relativ sicher für den Fetus eingestuft. In hohen Dosen hat Chinidin einen oxytoxischen Effekt, was zum Abort führen kann.
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. In-vitro-Tests zeigten jedoch kein mutagenes Potential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.

Haltbarkeit
Kinidin-Duriles Retardtabletten sind bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum haltbar.

Besondere Lagerungshinweise
Kinidin-Duriles Retardtabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsvermerk

34156 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

September 2002.