AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amitriptylin-hydrochlorid und Chlordiazepoxid. (Filmtablette und Kapsel).
Hilfsstoffe: Color E127 und E132 (Kapseln).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette (Bruchrille) enthält: 12,5 mg Amitriptylin und 5 mg Chlordiazepoxid.
Hilfsstoffe: excip. pro compr. obducto.
1 Kapsel enthält: 12,5 mg Amitriptylin und 5 mg Chlordiazepoxid.
Hilfsstoffe: Color.: E 127, E 132; excip. pro capsula.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Limbitrol ist angezeigt zur Behandlung depressiver Syndrome, besonders wenn Angst ein wesentliches Symptom darstellt.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosierung bei ambulanter Behandlung beträgt bis dreimal 2 Filmtabletten oder 2 Kapseln täglich.
Diese Dosen entsprechen einer allgemeinen Richtlinie; sie sind dem jeweiligen Einzelfall anzupassen. Die Behandlung sollte mit niedrigen Dosen beginnen, welche schrittweise bis zur optimalen Wirkung angepasst werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei stationärer Behandlung ist eine doppelte Dosierung von Limbitrol möglich.
Bei Behandlung von Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz müssen die üblichen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Limbitrol ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

Limbitrol darf an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Benzodiazepine oder trizyklische Antidepressiva, ebenso bei Myasthenia gravis, schwerer respiratorischer Insuffizienz, Schlafapnoe-Syndrom und schwerer hepatischer Insuffizienz nicht verabreicht werden. Auch bei frischem Herzinfarkt ist es kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern und Jugendlichen.
Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.
Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Medikament in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um da Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen, vor allem Reizleitungsstörungen, sollte Limbitrol nur unter besonderer Überwachung angewandt werden.
Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion und solche unter Thyreostatika-Behandlung sind zu überwachen.
Bei Prostatahypertrophie kann es zu einer Verstärkung der Miktionsbeschwerden, eventuell zu einer Harnretention kommen.
Bei Patienten mit Engwinkelglaukom kann durch Amitriptylin ein akuter Glaukomanfall ausgelöst werden. Solche Patienten bedürfen daher besonderer Überwachung.
Bei Patienten mit schwerer Depression ist die Möglichkeit eines krankheitsbedingten Suizidrisikos zu beachten. Diese Patienten bedürfen sorgfältiger Aufsicht und Schutzmassnahmen während der Behandlung bis zur Remission der depressiven Symptomatik.
Wie mit anderen Antidepressiva, ist auch unter Limbitrol bei der Behandlung von depressiven Verstimmungszuständen bei Patienten mit schizophrenen oder schizoaffektiven Psychosen eine Exazerbation der schizophrenen Symptomatik möglich. Eine bereits bestehende Langzeitbehandlung mit Neuroleptika sollte daher bei solchen Patienten beibehalten werden, unter Beachtung der additiven anticholinergen Wirkungen.
Patienten mit einer Vorgeschichte von epileptischen Anfällen sollten bei einer Behandlung mit Limbitrol besonders überwacht werden, da Amitriptylin wie andere trizyklische Antidepressiva auch die Krampfschwelle etwas erniedrigt.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollten während einer Behandlung mit Limbitrol entsprechend überwacht werden.
Bei älteren und geschwächten Patienten sollte die Verabreichung nach Möglichkeit auf die kleinste wirksame Dosis beschränkt werden.
Bei einer Langzeittherapie mit Limbitrol sind regelmässige Kontrollen von Blutbild und Leberfunktionen empfehlenswert.

Abhängigkeit
Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu einer Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten. Die Entzugssymptomatik tritt vor allem nach abruptem Absetzen auf und beschränkt sich in leichteren Fällen auf Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Angst, Kopfschmerzen und Konzentrationsschwäche. Es können aber auch Symptome wie Schwitzen, Muskel- und Bauchkrämpfe, Wahrnehmungsstörungen sowie in seltenen Fällen Delirien und zerebrale Krampfanfälle auftreten.
Das Einsetzen von Entzugserscheinungen schwankt je nach Wirkungsdauer der Substanz zwischen ein paar Stunden und einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.
Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum z.B. in der Regel nicht länger als vier Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten (z.B. Panikzustände) Patienten indiziert und der Nutzen im Vergleich zu Risiken weniger klar.
Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen empfiehlt sich in jedem Falle ein ausschleichendes Absetzen, indem die Dosis stufenweise reduziert wird. Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung und Unterstützung des Patienten erforderlich.

Interaktionen

Sowohl tierexperimentell als auch klinisch wurde beobachtet, dass Amitriptylin die Wirkung der adrenergische Neuronen blockierenden Antihypertensiva, wie Guanethidin, Betanidin und Debrisoquin, hemmen kann. Die Wirkung von Anticholinergika kann durch Limbitrol verstärkt werden, u.a. besteht das Risiko einer Hyperthermie oder eines paralytischen Ileus.
Limbitrol darf nicht gleichzeitig mit Monoaminoxydase-Hemmern verabreicht werden. Wurden diese bereits angewendet, soll vor Beginn einer Therapie mit Limbitrol eine Pause von 1–2 Wochen eingeschaltet werden.
Wie für alle psychoaktiven Substanzen gilt auch für Limbitrol, dass seine Wirkung durch Alkohol verstärkt wird.
Wird Limbitrol mit andern zentral wirksamen Pharmaka vom Typus der Neuroleptika, Antiepileptika, Tranquilizer, Antidepressiva, Hypnotika, Analgetika und Narkotika kombiniert, so ist zu beachten, dass der zentral-sedative Effekt dieser Präparate dadurch verstärkt werden kann. Es besteht u.a. das Risiko einer Atemdepression.
Die Kombination mit Arzneimitteln mit anticholinerger oder sympathomimetischer Wirkung muss auch unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Cimetidin und Methylphenidat können die Plasmakonzentration von Amitriptylin erhöhen und deren Wirkung verstärken.
Amitriptylin kann die Prothrombin-Zeit von Patienten unter Antikoagulantien verlängern.
Vorsicht ist bei Patienten mit Hyperthyroidie, bzw. unter Behandlung mit Schilddrüsen-Hormonen oder Thyreostatika (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») geboten (Arrhythmie-Risiko).
Chlordiazepoxid wird durch das Isoenzym CYP450 3A4 hydroxyliert. Obwohl keine spezifischen Interaktionsstudien vorliegen, ist grundsätzlich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten, die dieses Isoenzym hemmen, oder durch dieses metabolisiert werden (wie Makrolid-Antibiotika, Antimykotika des Azol-Typs, Calcium-Antagonisten, Protease-Hemmer, Mutterkorn-Alkaloiden, Antidepressiva) Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien weisen auf schädigende Wirkungen der Wirkstoffkombination hin (siehe «Präklinische Daten»). Eine teratogene Wirkung wurde nicht beobachtet. Risiken für menschliche Fötus können nicht ausgeschlossen werden. Es liegen nur unzureichende klinische Daten während der Schwangerschaft vor.
Limbitrol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Da sowohl Amitriptylin als auch Chlordiazepoxid in die Muttermilch übergehen, sollte Limbitrol bei stillenden Frauen nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund der möglichen Nebenwirkungen hat Limbitrol einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu Bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Granulozytopenie und andere Blutdyskrasien: sehr selten.

Immunsystem
Allergische Reaktionen (z.B. Hautausschläge): sehr selten.

Gastrointestinale Störungen
Mundtrockenheit, Obstipation: 48%.

Psychiatrische Störungen
Paradoxe Reaktionen (Erregtheit, Aggressivität, u.a.), Gedächtnisstörungen: keine Angaben.

Nervensystem
Müdigkeit, Schwindel: 60%.
Extrapyramidale Symptome, Dystonie, Dyskinesie, Muskelschwäche, Ataxie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion: keine Angaben.
Sexuelle Störungen: 8%.

Augen
Sehstörungen, Akkommodationsstörungen: sehr häufig 48%.

Herz
Arrhythmien, Hypertonie, mässige Tachykardie: keine Angaben.

Gefässe
Blutdruckabfall, insbesondere orthostatische Hyptotonie: selten.

Skelettmuskel, Bindegewebe und Knochen
Erniedrigung des Muskeltonus: selten.

Hepato-Biliäre Störungen
Leberfunktionsstörungen: sehr selten.
Initiale Nebenwirkungen, wie vorübergehende Müdigkeit sowie dosisabhängige anticholinergische Effekte (Mundtrockenheit, Obstipation, mässige Tachykardie und Akkommodationsstörungen), nehmen meist ab bei fortgesetzter Therapie oder nach Anpassung der Dosis.

Überdosierung

Symptome von Überdosierung dieser Kombination eines trizyklischen Antidepressivums mit einem Benzodiazepin sind Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmie, AV-Block, Herzinsuffizienz, Atemdepression, Konfusion, Koma, Mydriasis, Muskelhypertonie oder Muskelhypotonie, Krampfanfälle, Agitiertheit, zentralnervöse Depression, Hyperthermie, paralytischer Ileus, Störungen des Säuren/Basen-Haushaltes. Patienten mit Zeichen von Überdosierung sollten sofort hospitalisiert werden. Bei komatösen Patienten ist als erstes ein Endotrachealtubus einzuführen. Eine Magenentleerung empfiehlt sich für alle Patienten, und die Verabreichung von Aktivkohle sowie eventuell einem reversiblen Cholinesterasehemmer sollte in Betracht gezogen werden. Dem Herz-Kreislauf-System und der Atmung sind besondere Aufmerksamkeit zu schenken. Eventuell auftretende Konvulsionen sollten eher mit einem Inhalationsanästhetikum als mit Barbituraten behandelt werden.
Eine Hypotonie muss durch Volumensubstitution korrigiert werden, nicht mit Sympathomimetika (vgl. «Interaktionen»).
Die Überwachung sollte mindestens 48 Stunden dauern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06CA01
Die beiden Wirkstoffe von Limbitrol ergänzen einander in der Behandlung angstbetonter Depressionszustände jeder Genese (endogen, neurotisch, reaktiv, organisch).
Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, führt, allerdings gewöhnlich erst im Verlauf mehrerer Tage, zu Aufhellung der depressiven Verstimmung mit ihren Begleiterscheinungen.
Für das Zustandekommen des antidepressiven Effekts wird der Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetzten biogenen Aminen in die betreffenden Speicher (Aminhypothese) eine zentrale Bedeutung beigemessen; der Wirkungsmechanismus ist aber noch nicht restlos geklärt.
Chlordiazepoxid, ein Benzodiazepin, wirkt bereits nach der ersten Verabreichung sedierend, affektiv abschirmend und angstlösend. Der für diese Stoffklasse charakteristische Wirkungsmechanismus beruht im wesentlichen auf der Potenzierung der durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) vermittelten neuronalen Hemmung.
In der Kombination dämpft Chlordiazepoxid Angst, Spannung und Agitiertheit, die für den Patienten vor allem zu Beginn der Behandlung häufig im Vordergrund seines depressiven Syndroms stehen.

Pharmakokinetik

Mit Limbitrol zugeführtes Amitriptylin wird rasch aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Im Plasma tritt die Konzentrationsspitze an unverändertem Wirkstoff innert etwa 6 Stunden auf. Bei Überdosierung kann die Resorption infolge Hemmung der Peristaltik verzögert sein. Bedingt durch weitgehende Metabolisierung schon bei der ersten Leberpassage, macht die Bioverfügbarkeit von Amitriptylin nur etwa 45% aus. Die Komponente Chlordiazepoxid wird aus oral verabreichtem Limbitrol gut resorbiert und ist systemisch vollständig verfügbar. Die maximale Plasmakonzentration wird in der Regel innert 2–4 Stunden erreicht.

Distribution
Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht liegt für Amitriptylin bei 14 Liter pro kg, für Chlordiazepoxid bei 0,3–0,4 Liter pro kg. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt sowohl für Amitriptylin als auch für Chlordiazepoxid ungefähr 95%. Amitriptylin und Chlordiazepoxid oder deren Metaboliten passieren die Blut-Hirn- sowie die Plazentar-Schranke und treten auch teilweise in die Muttermilch über.
Weder für Amitriptylin noch für Chlordiazepoxid oder deren aktive Metaboliten besteht eine gesicherte direkte Korrelation zwischen deren Konzentrationen im Plasma und der klinischen Wirkung. Nach zweiwöchiger, therapeutisch erfolgreicher Behandlung mit Limbitrol Tabletten in mittleren Tagesdosen von 50–80 mg Amitriptylin und 20–30 mg Chlordiazepoxid wurden nach Erreichen des Fliessgleichgewichts für Amitriptylin Plasmakonzentrationen von 10–70 ng pro ml, für Chlordiazepoxid solche von 200–1100 ng pro ml gemessen.

Metabolismus
Amitriptylin sowie Chlordiazepoxid werden in der Leber ausgiebig demethyliert und hydroxyliert. Als pharmakologisch aktive Metaboliten von Amitriptylin treten im Blut vor allem Nortriptylin, ferner 10-Hydroxynortriptylin und 10-Hydroxyamitriptylin auf. Chlordiazepoxid wird hauptsächlich in die pharmakologisch aktiven Metaboliten Desmethylchlordiazepoxid, Demoxepam und Desmethyldiazepam umgewandelt.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertzeit von Amitriptylin liegt mit grossen Streuungen bei 15 Stunden, diejenige von Chlordiazepoxid bei 10 Stunden. Amitriptylin wird im Urin zu etwa 5% in unveränderter Form, hauptsächlich aber in Form seiner freien oder konjugierten Metaboliten ausgeschieden. Chlordiazepoxid erscheint im Urin zu weniger als 1% in unveränderter Form.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Im Alter sowie bei Leber- oder Nierenschäden können einzelne oder mehrere pharmakokinetisch-metabolische Funktionen beeinträchtigt sein. Je nach den diesbezüglichen Verhältnissen wird dadurch die Verfügbarkeit an Wirkstoffen und aktiven Metaboliten oder die pharmakologische Wirkung einer bestimmten Dosis von Limbitrol eventuell vermindert bzw. verzögert oder aber verstärkt bzw. verlängert.

Präklinische Daten

In reproduktionstoxikologischen Studien wurden die Embryotoxizität, Teratogenität, Fertilität, Reproduktionsleistung sowie peri-und postnatale Effekte der Wirkstoffkombination bei Ratten und Kaninchen untersucht. Es wurden keine teratogene Wirkung und kein Einfluss auf die Fertilität und die Reproduktionsleitung festgestellt. Hingegen wurde in einem Teil der Studien sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen eine erhöhte Mortalität der Föten festgestellt, die jedoch teilweise auch auf die maternale Toxizität zurückgeführt werden konnte.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel ist unter 30 °C zu lagern und darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

33354, 34711 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

September 2009.