Pharmakokinetik

Absorption
Magensaftresistente Dragées
Diclofenac wird nach der Passage der magensaftresistenten Dragées durch den Magen vollständig resorbiert. Obwohl die Resorption schnell stattfindet, kann ihr Beginn aufgrund des magensaftresistenten Überzugs der Dragées verzögert sein. Mittlere Plasmaspitzenkonzentrationen von 1.5 µg/ml werden im Durchschnitt zwei Stunden nach Verabreichung eines Dragées zu 50 mg erreicht. Bei Einnahme eines Dragées mit oder nach einer Mahlzeit erfolgt der Durchgang durch den Magen langsamer als wenn das Dragée vor der Mahlzeit eingenommen wird. Die resorbierte Menge Diclofenac bleibt jedoch gleich.
Retarddragées
Nach der Menge des im Urin aufgefundenen unveränderten Diclofenac und seiner hydroxylierten Metaboliten zu urteilen, wird aus Voltaren Retard dieselbe Menge an Diclofenac freigesetzt und resorbiert wie aus magensaftresistenten Dragées von Voltaren. Die systemische Verfügbarkeit von Diclofenac aus Voltaren Retard beträgt jedoch durchschnittlich etwa 82% der mit derselben Dosis Voltaren in Form von magensaftresistenten Dragées erreichten (möglicherweise aufgrund des von der Freisetzungsgeschwindigkeit abhängigen Metabolismus während der ersten Leberpassage). Aufgrund der langsameren Freisetzung des Wirkstoffs aus Voltaren Retard werden niedrigere Plasmaspitzenkonzentrationen erreicht als nach Verabreichung von magensaftresistenten Dragées.
Mittlere Plasmaspitzenkonzentrationen von 0.5 µg/ml bzw. 0.4 µg/ml werden durchschnittlich vier Stunden nach Verabreichung eines Dragées mit modifizierter Wirkstofffreisetzung zu 100 mg oder 75 mg erreicht. Die Einnahme mit einer Mahlzeit hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Resorption und systemische Verfügbarkeit von Voltaren Retard.
Andererseits werden 24 h (16 h) nach Einnahme von Voltaren Retard 100 mg (75 mg) mittlere Plasmakonzentrationen von 13 ng/ml gemessen.
Bei Einnahme von Voltaren Retard 100 mg einmal täglich bzw. 75 mg zweimal täglich liegen die Tiefstkonzentrationen im Plasma bei etwa 22 ng/ml bzw. 25 ng/ml.
Suppositorien
Die Resorption von Diclofenac beginnt rasch nach Verabreichung der Suppositorien, auch wenn die Resorptionsgeschwindigkeit langsamer ist als bei oral verabreichten, magensaftresistenten Dragées. Maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich innerhalb einer Stunde nach Verabreichung von Suppositorien zu 50 mg erreicht, doch die Plasmaspitzenkonzentrationen pro Dosierungseinheit betragen etwa zwei Drittel der nach Verabreichung von magensaftresistenten Dragées erreichten maximalen Konzentrationen.
Tropfen zum Einnehmen
Diclofenac wird vollständig aus der Resinatsuspension resorbiert. Die Resorption beginnt unmittelbar nach der Verabreichung, verläuft aber langsamer als die Resorption aus den magensaftresistenten Dragées. Die resorbierte Menge entspricht der aus den magensaftresistenten Dragées resorbierten Menge, die maximalen Plasmakonzentrationen betragen jedoch nur ein Drittel der mit den Dragées erreichten Konzentration.
Nach oraler Einnahme der Tropfen in einer 50 mg Diclofenac-Natrium entsprechenden Einzeldosis werden innerhalb von 2 h maximale Plasmakonzentrationen von ungefähr 0.5 µg/ml erreicht.
Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach oraler oder rektaler Gabe etwa halb so gross wie nach parenteraler Verabreichung, weil der Wirkstoff während der ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.
Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsintervalle kommt es zu keiner Kumulation. Kinder erreichen nach äquivalenten Dosen (mg/kg Körpergewicht) ähnliche Plasmakonzentrationen wie Erwachsene.
Distribution
Diclofenac wird zu 99.7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99.4%) gebunden.
Das apparente Verteilungsvolumen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0,12-0.17 l/kg.
Diclofenac tritt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2-4 h nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Eliminationshalbwertszeit aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3-6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 Stunden lang höher.
Diclofenac wurde in der Brustmilch einer stillenden Mutter in einer geringen Konzentration nachgewiesen (100 ng/ml). Die geschätzte Menge, die durch einen Säugling, der Brustmilch konsumiert, aufgenommen wird, entspricht einer Dosis von 0.03 mg/kg/Tag.
Metabolismus
Die Biotransformation von Diclofenac erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3'-Hydroxy-, 4'-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4',5-Dihydroxy- und 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.
Elimination
Die Elimination von Diclofenac aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (Mittelwert±SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1-2 h. Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1-3 h. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac.
Ungefähr 60% der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Faeces eliminiert.
Linearität/Nicht Linearität
Zwischen der resorbierten und der verabreichten Menge besteht eine lineare Beziehung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Relevante Unterschiede von Resorption, Metabolismus und Ausscheidung, bedingt durch das Alter der Patienten, sind nicht beobachtet worden.
Leberfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Steady-state-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.