Pharmakokinetik

Absorption
Standardformen:
Levodopa und Benserazid werden zum grössten Teil (66-74%) im oberen Dünndarmabschnitt resorbiert. Die Absorption ist im oberen Dünndarmabschnitt gleichmässig und unabhängig vom Ort. Nach der Einnahme von Madopar wird die maximale Plasmakonzentration von Levodopa nach ungefähr einer Stunde erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa nach der Einnahme von Standard Madopar beträgt 98% mit einem Bereich von 74-112%.
Alle nicht retardierten Darreichungsformen von Madopar sind bioäquivalent.
Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmass der Absorption (AUC) steigen proportional mit der Dosis (50-200 mg Levodopa).
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Levodopa. Die Spitzenkonzentration im Plasma ist um 30% niedriger und tritt später auf, wenn Standard Madopar zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Nahrung vermindert das Ausmass der Resorption um 15%. Die Resorption wird auch durch Verzögerungen der Magenentleerung vermindert.
Wasserlösliche Form:
Die Pharmakokinetik der löslichen Tabletten ist bei gesunden Probanden und Parkinsonpatienten sehr ähnlich der von Standard Madopar, jedoch besteht ein Trend zu einem früheren Erreichen der Spitzenkonzentrationen. Die interindividuellen Schwankungen der Absorptionsparameter sind für Madopar LIQ geringer, wenn sie als Suspension eingenommen werden.
Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung:
Die Bioverfügbarkeit von DR Tabletten beträgt etwa 80% derjenigen von Madopar.
Madopar DR hat aufgrund der biphasischen Freisetzung eine ähnliche Absorptionskinetik wie Madopar Standard. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa wird nach ungefähr einer Stunde erreicht. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt eine längere Halbwertsdauer als bei den herkömmlichen Formen, was auf die biphasischen Eigenschaften des Präparates zurückzuführen ist, die den Wirkstoff Levodopa über eine längere Zeit freisetzen.
Die Pharmakokinetik von halbierten DR Tabletten entspricht derjenigen der ganzen DR Tabletten.
Nahrungsaufnahme verringert die Absorptionsrate, hat aber – gemäss der Plasma-AUC – keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Levodopa. Nach Nahrungsaufnahme liegt die maximale Plasmakonzentration von Levodopa um ein Drittel tiefer als im Nüchternzustand, und die Dauer bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ist um zwei Stunden verlängert.
Distribution
Levodopa überwindet die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt 12% von der im Plasma.
Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen die Blut-Hirn-Schranke nicht. Benserazid wird vor allem in den Nieren, in den Lungen, im Dünndarm und in der Leber konzentriert.
Metabolismus
Es gibt zwei Hauptwege der Metabolisierung von Levodopa: Decarboxylierung und O-Methylierung. Daneben existieren zwei Nebenwege: Transaminierung und Oxidation. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin erfolgt durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase, die in der Leber sowie im Darmtrakt, in den Nieren und im Herzen reichlich vorhanden ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Die Hauptabbauprodukte dieses Weges sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Catechol-O-Methyltransferase methoxyliert Levodopa zu 3-O-Methyldopa. Dieser Hauptmetabolit im Plasma hat eine Eliminationshalbwertszeit von 15-17 Stunden und kumuliert bei Parkinsonpatienten, die therapeutische Dosen von Madopar erhalten.
Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Levodopa und 3-O-Methyldopa und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).
Benserazid wird in der Darmschleimhaut und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein potenter Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.
Elimination
Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei geriatrischen Parkinson-Patienten (65-78-jährig) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25% verlängert.
Die Clearance von Levodopa beträgt ca. 430 ml/min.
Benserazid wird ebenfalls fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden vor allem mit dem Urin (64%) und ein kleiner Teil mit den Fäzes (24%) ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Daten über Levodopa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verfügbar.
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Daten über Levodopa bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verfügbar.
Sowohl Levodopa als auch Benserazid werden weitgehend metabolisiert. Levodopa wird zu weniger als 10% unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist daher keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Parkinson-Patienten (65 – 78-jährig) liegen sowohl die Eliminationshalbwertszeit als auch die AUC von Levodopa um ca. 25% über den entsprechenden Werten bei jüngeren (34 – 64-jährigen) Patienten. Der statistisch signifikante Einfluss des Alters hat keine klinische Relevanz für das Dosierungsschema irgendeiner Indikation.