10%ige InjektionslösungTuberkulostatikum ZusammensetzungMyambutol (Ethambutol-dihydrochlorid Lederle) ist die rechtsdrehende Form des N,N'-Bis-(1-hydroxymethylpropyl)-aethylendiamindihydrochlorids.
Myambutol 10%ige Injektionslösung
1 Ampulle zu 4 ml enthält 400 mg Ethambutoli hydrochloridum in wässriger Lösung (pH6).
Eigenschaften/WirkungenMyambutol wird in der Chemotherapie der Tuberkulose in Kombination mit anderen Tuberkulostatika angewendet. Es blockiert die Nukleinsäuresynthese der Mykobakterien und hemmt somit die Zellteilung.
Myambutol wirkt bakteriostatisch auf wachsende Mykobakterien (M. tuberculosis, M. bovis, M. smegmatis, M. phlei) einschliesslich der atypischen Formen (M. kansasii, M. aquae, M. avium).
Eine Aktivität gegenüber anderen Bakterien, Viren oder Pilzen besteht nicht. In Konzentrationen über 8 µg/ml wirkt Ethambutol bakterizid.
Primärresistenzen gegen Myambutol (Ethambutol) werden nur selten gefunden. Eine Kreuzresistenz gegen andere antituberkulös wirksame Mittel besteht nicht.
Nachfolgende Tabelle ist eine Zusammenfassung der in vitro Empfindlichkeit von Mykobakterien gegenüber Ethambutol. Die meisten getesteten Stämme von M. tuberculosis waren empfindlich auf eine Konzentration von 5 µg/ml.
Die meisten Stämme von M. kansasii, M. smegmatis, M. marinum und M. avium waren auf niedrige Ethambutolkonzentrationen empfindlich. Stämme von M. fortuitum, M. ulcerans und M. thamnopheos waren auch gegenüber hohen Ethambutolkonzentrationen resistent. Ethambutol ist primär bakteriostatisch, obschon eine bakterizide Wirkung nach hohen Konzentrationen festgestellt wurde.
In vitro Wirksamkeit von Ethambutol gegenüber Mykobakterien
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Referenz- Anzahl Ethambutol (µg/ml)*
organismen** ge-
testeter
Stämme <1,0 1,0 5,0 10,0 >10
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1.
M. tuberculosis 113 113
M. bovis 9 9
M. kansasii 2 2
M. avium 12 12
M. aquae 10 10
M. phlei 3 3
M. smegmatis 7 7
M. fortuitum 2 2
M. thamnopheus 2 2
M. pellegrino 1 1
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2.
M. tuberculosis 40 15 17 8
(Humane Formen
aus diversen
Körperflüssig-
keiten)
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3.
M. tuberculosis 170 115 55
M. bovis 23 18 5
M. avium 21 10 3 8
M. ulcerans 3 3
M. fortuitum 14 14
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* Anzahl empfindlicher Stämme gegenüber der indizierten Konzentration.
** Schliesst Stämme ein, die gegenüber INH, SM, PAS und ETA resistent sind.
PharmakokinetikAbsorption
Nach einer oralen Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Myambutol werden Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) von ca. 2-5 µg/ml in 2-4 Std. (Tmax) erreicht (Bioverfügbarkeit 75-80%).
Bei parenteraler Anwendung wird die intravenöse Dauertropfinfusion bevorzugt. Am Ende einer zweistündigen Dauertropfinfusion werden Serumspiegel von 10 µg/ml und darüber erreicht.
Wird das Medikament täglich über eine längere Zeitperiode in dieser Dosierung verabeicht, werden ähnliche Serumspiegel beobachtet. Diese Myambutol-Serumspiegel sind, mit Ausnahme von einigen Patienten mit abnormaler Nierenfunktion, 24 Std. nach der letzten Dosierung nicht mehr nachweisbar.
Distribution
Ethambutol wird in den meisten Körpergeweben verteilt, einschliesslich Lunge und wurde auch in den Lungenalveolen nachgewiesen. Wie in der Literatur beschrieben wird, beträgt das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht 0,8 bis 1,6 l/kg. In den Erythrozyten wird ein bis zweimal soviel Ethambutol nachgewiesen wie im Plasma. Die roten Blutkörperchen können als Depot dienen, von wo aus die Substanz langsam ins Plasma übergeht.
Ca. 20-30% des Ethambutols werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von ca. 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden.
Ethambutol passiert die Blut-Hirn-Schranke bei normalen Individuen nicht ohne weiteres, aber dosisbezogene CSF-Spiegel von 0,15 bis zu 2,0 µg/ml sind bei Patienten mit Meningitis erhältlich. Ethambutol vermag die Plazentaschranke zu passieren. Sowohl im Nabelschnurblut als auch in der Amnionflüssigkeit konnte Ethambutol nachgewiesen werden. Die Konzentration von Ethambutol in der Muttermilch entspricht der aktuellen mütterlichen Serumkonzentration.
Metabolismus/Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg 3,5-4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt 0,4 l/Minute. Während der 24-Stunden-Periode nach der Myambutol-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden, während zusätzlich 8-15% in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxydationsprodukte von Ethambutol darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu irgendeiner Veränderung der Metabolitenproduktion.
Ca. 1% der Initialdosis wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer einzelnen Tagesdosis von 25 mg/kg wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Akkumulation des Medikamentes beobachtet, während Patienten mit Niereninsuffizienz eine beträchtliche Akkumulation aufweisen. Eine Dosisanpassung sollte daher vorgenommen werden.
Die Serumkonzentration bei normaler Nierenfunktion nimmt exponentiell ab, während sich bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ein Unterschied im Konzentrationsabfall zwischen 1 bis 8 Stunden und 8-24 Stunden nachweisen lässt.
Halbwertszeiten bei stark eingeschränkter Nierenfunktion:
Halbwertszeit (1-8 Stunden): ca. 6,5 Stunden.
(8-24 Stunden): ca. 19,5 Stunden.
Leberfunktionsstörungen
Die Plasmahalbwertszeit von Myambutol ist bei Leberfunktionsstörungen verlängert.
Dialysepatienten
Hämodialyse, Peritonealdialyse: mittlere Elimination-Halbwertszeit im dialysefreien Intervall: ca. 7 Stunden.
Bei 30stündiger Peritonealdialyse nach einer Applikation von 25 mg Myambutol pro kg Körpergewicht per os beträgt die maximale Serumkonzentration 3,6 µg/ml und die Halbwertszeit ca. 5 Stunden.
Bei 8stündiger Hämodialyse gleicher Dosierung beträgt der maximale Wirkstoffspiegel 3,8 µg/ml und die Halbwertszeit ca. 2 Stunden.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMyambutol kann in Kombination mit mindestens zwei weiteren Tuberkulostatika in der Initialphase der Behandlung bei allen Formen der Tuberkulose eingesetzt werden.
Myambutol-Injektionslösung wird parenteral als intravenöse Dauertropfinfusion oder intramuskulär sowie lokal zur Instillation verwendet.
Die intravenöse Dauertropfinfusion ist vor allem für die Intensiv-Initial-Phase sowie in besonderen Situationen im Verlauf der Tuberkulose-Behandlung zu empfehlen z.B. postoperativ oder dann, wenn die Zuverlässigkeit der Einnahme nicht gewährleistet ist.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Myambutol muss bei der Therapie der Tuberkulose immer mit mindestens zwei weiteren Tuberkulostatika kombiniert werden.
1. Erwachsene und Jugendliche (über 13 Jahre), die schon einmal mit Tuberkulostatika behandelt wurden:
Die Behandlung der Tuberkulose bei dieser Patientengruppe gliedert sich in zwei Phasen: eine kurze intensive Initial-Phase von zwei Monaten und eine Fortsetzungsphase (Stabilisierungsphase) von vier oder sieben Monaten. Die Gesamtdauer der Behandlung hängt von der in der Initial-Phase gewählten Kombination der Tuberkulostatika ab.
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Behandlungsphase Therapiedauer
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intensive Initial-Phase 60 Tage oder bis der
bakteriologische Nachweis
negativ ist
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Fortsetzungsphase ab 61. Tag während 4 oder
7 Monaten
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Behandlungsphase Dosierung
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intensive Initial-Phase 25 mg/kg Körpergewicht
1× tägl.
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Fortsetzungsphase 15 mg/kg Körpergewicht
1× tägl.
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Behandlungsphase Kombination
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intensive Initial-Phase mind. drei Tuberkulo-
statika
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Fortsetzungsphase mind. zwei Tuberkulo-
statika
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2. Erwachsene und Jugendliche (über 13 Jahre), die noch nie mit Tuberkulostatika behandelt wurden:
Solche Patienten erhalten 15 mg/kg Körpergewicht 1× täglich während 9-12 Monaten kombiniert mit mindestens zwei weiteren Tuberkulostatika.
Parenterale Anwendung
Bei parenteraler Applikation wird die intravenöse Dauertropfinfusion bevorzugt. Mit der vorgeschriebenen Dosierung werden bei intravenöser Anwendung schnell Blutspiegel von 10 µg/ml und darüber erreicht; Myambutol wirkt in dieser Konzentration bakterizid.
Die Dosierung bei der parenteralen Applikation entspricht der bei oraler Anwendung. Zur Durchführung der intravenösen Dauertropfinfusion wird die erforderliche Anzahl der Ampullen (siehe Dosierungshinweis) mit 500 ml physiologischer Kochsalzlösung oder isotonischer Glukoselösung gemischt. Die Dauer der Infusion soll ca. 2 Stunden betragen (Tropfgeschwindigkeit ca. 80 Tropfen/Minute). Myambutol Injektionslösung zeigt mit einer Reihe anderer Antituberkulotika wie INH, INHG-Na, PAS-Na, Streptomycin, Ethionamid, Viomycin sowie mit Vitaminen des B-Komplexes und Vitamin C keine Inkompatibilität. Nur klare Lösungen dürfen infundiert werden.
Dosierungshinweis für eine Tagesdosis von 25 mg Myambutol/kg Körpergewicht.
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Körpergewicht Tagesdosis Anzahl der Ampullen
kg mg 10%ige Injektionslösung
Ampullen zu 4 ml
(400 mg)
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40 1000 2,5
48 1200 3
56 1400 3,5
64 1600 4
72 1800 4,5
80 2000 5
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Die angegebene Tagesdosis ist in einer Infusion zu verabreichen. Eine Umstellung der Behandlung auf orale Gaben (bei gleichbleibender Dosis) ist jederzeit möglich. Myambutol-Injektionslösung kann - gegebenenfalls in Kombination mit oralen Gaben - auch intramuskulär angewendet werden. Bei intramuskulärer Injektion werden doppelt so hohe Blutspiegel erreicht wie bei gleichen oralen Dosen.
Lokale Anwendung
In Verbindung mit einer oralen Myambutol-Therapie hat sich die lokale Anwendung der sterilen Injektionslösung in vielen Fällen als wirkungsvoll erwiesen.
Die Anwendung kann intrabronchial, intrakavitär, intrapleural sowie bei den extrapulmonalen Formen der Tuberkulose auch in Knochen-, Gelenk- und Thoraxfisteln erfolgen. Nach einer Ausräumung und Auswaschung der betreffenden Körperhöhlen mit physiologischer Kochsalzlösung wird die sterile Lösung instilliert.
Intrakavitäre und intrabronchiale Behandlung: 100-250 mg 1× täglich oder 250-500 mg jeden 2. Tag.
Intrapleural Behandlung: 250-500 mg 1× täglich oder 500-1000 mg jeden 2. Tag.
Fistel-Behandlung: 100-500 mg 1× täglich, je nach Grösse.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Für Kinder unter 13 Jahren liegen keine klinischen Studien vor, weshalb Myambutol bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden sollte.
Bei erheblich eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Kumulation von Myambutol kommen, da die Hauptausscheidung von Myambutol über die Nieren erfolgt. Das Dosierungsintervall von Myambutol ist dann entsprechend zu verlängern. Bis zu einem Serum-Kreatinin-Wert von 1,3 mg% (115 µmol/l) wird die Dosierung nicht eingeschränkt.
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ethambutoldihydrochlorid.
- Gicht, da Ethambutol den Harnsäurespiegel erhöhen kann.
- Vorgeschädigter Sehnerv und Augenerkrankungen.
- Schwere Niereninsuffizienz.
- Kinder unter 13 Jahren.
Vorsichtsmassnahmen
Augenkontrollen, einschliesslich Überprüfung von Sehschärfe und Farbensichtigkeit, sowie Perimetrie und Ophthalmoskopie, sind regelmässig durchzuführen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Augenkontrollen in wöchentlichen Abständen durchzuführen. Bei Feststellung von Sehstörungen ist das Präparat sofort abzusetzen. Die Dosis ist ensprechend der Einschränkung der Nierenfunktion zu reduzieren.
Die Patienten müssen eingehend darauf hingewiesen werden, wie wichtig es ist, alle eventuell auftretenden Sehstörungen dem Arzt sofort mitzuteilen. Auch die regelmässige Kontrolle des Harnsäurespiegels wird empfohlen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierversuche haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (teratogenes Potential von Ethambutol). Es liegen jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Ethambutol passiert die Plazentaschranke und führt zu fötalen Plasmakonzentrationen, die etwa 30% der aktuellen Plasmakonzentration der Mutter entsprechen.
Ethambutol wird auch in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentration entspricht der gegenwärtigen mütterlichen Plasmakonzentration. Vor der Behandlung mit Myambutol sollte deshalb abgestillt werden.
Unerwünschte WirkungenEthambutol kann gelegentlich Sehstörungen hervorrufen, die auf eine Optikusneuritis zurückzuführen sind und in Abhängigkeit zur Dosis und zur Therapiedauer stehen. Die Sehstörungen äussern sich in Abnahme der Sehkraft, Gesichtsfeldeinschränkungen und Ausfall des Farbsinnes im Rot-Grün-Bereich. Diese Effekte sind in den meisten Fällen reversibel, wenn Myambutol sofort abgesetzt wird. In den wenigen Fällen, wo die Entdeckung einer Sehstörung sich um ein Jahr oder länger verzögerte, wurde von irreversiblen Schädigungen berichtet. Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung auf die Möglichkeit des Auftretens von Sehstörungen hinzuweisen und aufzufordern, diese sofort dem behandelnden Arzt zu melden. Deshalb ist vor Beginn der Therapie eine augenärztliche Untersuchung mit Festlegung des Befundes durchzuführen. Während der Therapie sind durch den behandelnden Arzt Augenkontrollen (Farbsehen, Gesichtsfeld, Sehschärfe) in 4-wöchentlichen Abständen vorzunehmen. Bei Auftreten medikamentös bedingter Sehstörungen ist das Präparat sofort abzusetzen, um eine Optikusatrophie zu vermeiden. Es wird empfohlen, einen Augenarzt hinzuzuziehen. Nach Absetzen bilden sich derartige Sehstörungen meist im Laufe von Wochen und Monaten zurück.
Andere Nebenwirkungen sind: anaphylaktoide Reaktionen, Dermatitis, Pruritus, Gelenkschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Störungen, Bauchschmerzen, Arzneimittelfieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen und mögliche Halluzinationen. In seltenen Fällen trat aufgrund peripherer Neuritis ein «Kribbeln» und Taubheit in Extremitäten auf.
Ein Anstieg des Serum-Harnsäurespiegels und akute Gicht wurden beobachtet. Ethambutol induzierte Lungeninfiltrate und Eosinophilie wurden ebenfalls beobachtet. Abnorme Leberfunktionstests sind nicht ungewöhnlich.
InteraktionenAufgrund der neurotoxischen Wirkung von Ethambutol sollte die gleichzeitige Verabreichung mit anderen neurotoxischen Medikamenten (z.B. Disulfiram) vermieden werden.
ÜberdosierungAllgemeine Anzeichen einer Überdosierung sind: Appetitlosigkeit, Erbrechen u.a. Magen-Darm-Störungen, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit und Halluzinationen.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen.
Hämodialyse oder Peritonealdialyse zur Verringerung des Ethambutols im Blut kann erforderlich sein.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Myambutol ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung aufzubewahren. Das Medikament darf nur bis zu dem mit «EXP» auf der Packung bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Stand der InformationMärz 2001.
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