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Codein ist ein Substrat von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination und somit u.a. zur Verstärkung der unerwünschten Wirkungen führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, MAO-Hemmer (s. «Kontraindikationen»), trizyklische Antidepressiva), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), gewisse Kardiaka (z.B. Flecainid) und die sogenannten nichtsedierenden Antihistaminika (insbesondere Terfenadin). So besteht z.B. bei gleichzeitiger Anwendung eines MAO-Hemmers das Risiko von Hyperpyrexie, Erregungszuständen und Kreislaufkollaps (s. «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa, wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.
Sekretolytika: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Codein kann die Wirkung von Metoclopramid und Domperidon auf die gastrointestinale Motilität reduzieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

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