Pharmakokinetik

Absorption
Nach der oralen Verabreichung einer herkömmlichen Tablette wird Metoprololtartrat rasch und fast vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Resorption von Metoprolol aus Lopresor Retard erfolgt langsamer, doch seine Verfügbarkeit ist bei beiden Formen gleich.
Maximale Plasmakonzentrationen werden mit herkömmlichen Filmtabletten nach etwa 1.5 - 2 Stunden und mit Retardtabletten nach etwa 4 - 5 Stunden erreicht. Im Dosierungsbereich zwischen 50 mg und 200 mg steigt die Plasmakonzentration von Metoprolol etwa proportional zur Dosis.
Infolge des starken First-pass-Effekts in der Leber gelangen nur etwa 50% einer oralen Einzeldosis von Metoprololtartrat in den systemischen Kreislauf. Die präsystemische Elimination ist wegen der genetisch bedingten Unterschiede im oxydativen Metabolismus individuell verschieden stark ausgeprägt. Obwohl das Konzentrationsprofil im Plasma grosse interindividuelle Unterschiede aufweist, ist es im Einzelfall reproduzierbar.
Nach wiederholter Verabreichung ist der systemisch verfügbare Anteil einer Dosis etwa 40% höher als nach einer Einzeldosis, d.h. er beträgt etwa 70%. Dies kann auf einer teilweisen Sättigung des First-pass-Metabolismus beruhen oder auf der durch die geringere Leberdurchblutung herabgesetzten Clearance.
Bei Einnahme mit dem Essen kann sich die systemische Verfügbarkeit einer oralen Einzeldosis um etwa 20 - 40% erhöhen.
Distribution
Die Verteilung von Metoprolol erfolgt umfassend und rasch, das Verteilungsvolumen wird mit 3.2 – 5.6 l/kg angegeben. Das erkennbare Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) ist bei guten Metabolisierern (4.84 l/kg) relativ gesehen höher als bei schlechten Metabolisierern (2.83 l/kg). Die Halbwertszeit ist nicht von der Dosierung abhängig und verändert sich bei wiederholter Verabreichung nicht.
Metoprolol wird zu etwa 10% an Plasmaproteine gebunden.
Metoprolol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bei Hypertonikern erreicht Metoprolol im Liquor cerebrospinalis gleiche Konzentrationen wie im Plasma.
Metoprolol ist kein signifikantes P-Glycoprotein-Substrat, was darauf schliessen lässt, dass die Variabilität der Pharmakokinetik von Metoprolol zwischen einzelnen Patienten zum grossen Teil auf den CYP2D6-Metabolismus zurückzuführen ist.
Metabolismus
Metoprololwird in grossem Umfang in der Leber durch Enzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert. Die Hauptmetabolisierungswege von Metoprolol sind Alpha-Hydroxylierung, O-Demethylierung und oxidative Desaminierung. Die Alpha-Hydroxylierung von Metoprolol ist stereoselektiv. Der oxydative Metabolismus von Metoprolol ist genetisch festgelegt, wobei das polymorphe Zytochrom P-450 Isoform 2D6 (CYP2D6) einen grossen Beitrag leistet. Dies führt dazu, dass bei genetisch bedingtem Debrisoquin-Polymorphismus bei langsamem Metabolisieren erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können. Keiner seiner Metaboliten trägt wesentlich zum betablockierenden Effekt von Metoprolol bei.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3 - 4 Stunden und kann bei Individuen mit eingeschränkter Metabolisierung 7 - 9 Stunden erreichen. Nach einer oralen Einmalgabe von 100 mg Metoprololtartrat betrug die mediane Clearance bei schlechten Metabolisierern 31 l/h, bei guten Metabolisierern 168 l/h und bei ultraschnellen Metabolisierern 367 l/h. Die renale Clearance des Stereoisomers zeigt bei der Ausscheidung über die Nieren keine Stereoselektivität. Etwa 95% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden.
In den meisten Fällen (Individuen mit schneller Metabolisierung) werden weniger als 5% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden.
Bei eingeschränkter Metabolisierung werden bis zu 30% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden.
Dosisproportionalität
Metoprolol zeigt einen sättigungsfähigen präsystemischen Metabolismus, der bei Steigerung der Dosis zu einer nicht proportionalen Zunahme der Exposition führt.
Nahrungsmitteleffekt
Nahrungsmittel scheinen die Resorptionsrate von Metoprolol zu erhöhen und früher zu einem etwas höheren Spitzenplasmaspiegel zu führen. Sie haben jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance oder den Zeitpunkt, zu dem der Spitzenplasmaspiegel beobachtet wird (Tmax).
Um die Wirkungsvariationen beim einzelnen Patienten zu minimieren, wird empfohlen, Lopresor immer auf die gleiche Weise in Bezug auf Mahlzeiten einzunehmen. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin den Patienten anweist, Lopresor entweder vor dem Frühstück oder zusammen mit dem Frühstück einzunehmen, muss sich der Patient während der gesamten Behandlung mit Lopresor an diesen Zeitplan halten.
Lopresor Retard kann vorzugsweise morgens zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Ältere Patienten weisen als kombinierte Folge eines herabgesetzten Metabolismus des Wirkstoffs bei Älteren und eines verringerten Blutflusses durch die Leber möglicherweise einen etwas höheren Plasmaspiegel von Metoprolol auf. Diese Erhöhung ist jedoch weder klinisch signifikant noch therapeutisch relevant. Metoprolol wird bei wiederholter Verabreichung nicht akkumuliert und es besteht keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Metoprolol ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Es besteht jedoch die Möglichkeit der Akkumulation eines seiner weniger aktiven Metaboliten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min, eine solche Akkumulation hat jedoch keinen Einfluss auf die betablockierenden Eigenschaften von Metoprolol. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können üblicherweise mit den normalen Dosen behandelt werden.
Leberfunktionsstörungen
Da der Wirkstoff primär über den Metabolismus der Leber eliminiert wird, kann eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Metoprolol beeinflussen. Abhängig vom Schweregrad der Funktionseinschränkung der Leber ist die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol bei diesen Patienten beträchtlich verlängert (bis zu 7.2 Stunden).
Patienten mit portokavaler Anastomose
Bei Patienten mit portokavaler Anastomose betrug die systemische Clearance einer intravenösen Dosis etwa 0.3 l/min und der AUC-Werte war bis zu 6x höher als bei gesunden Probanden.
Patienten mit entzündlichen Erkrankungen
Entzündliche Erkrankungen haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Metoprolol.
Patienten mit Hyperthyreose
Eine Hyperthyreose kann die präsystemische Clearance von Metoprolol erhöhen.
Ethnisch begründete Sensibilität
Der oxidative Metabolismus von Metoprolol wird genetisch kontrolliert, wobei das polymorphe Zytochrom P-450 Isoform 2D6 (CYP2D6) einen grossen Beitrag leistet. Es bestehen deutliche ethnische Unterschiede in der Prävalenz des Phänotyps des schlechten Metabolisierers. Etwa 7% der Kaukasier und weniger als 1% der Orientalen sind schlechte Metabolisierer. Schlechte Metabolisierer mit niedrigerer CYP2D6-Aktivität weisen mehrfach höhere Plasmaspiegel von Metoprolol auf als gute Metabolisierer mit normaler CYP2D6-Aktivität.
Geschlechtsspezifischer Effekt
Es liegen keine signifikanten Nachweise dafür vor, dass zwischen Frauen und Männern ein möglicher Unterschied in der Elimination besteht; geschlechtsspezifische Dosierungsempfehlungen sind für Metoprolol daher nicht notwendig.