Pharmakokinetik

Absorption
Nach intramuskulärer Injektion von 75 mg Diclofenac werden nach ungefähr 20 Minuten maximale Plasmakonzentrationen von im Mittel 2.5 µg/ml erreicht. Wird Diclofenac in einer Dosierung von 75 mg als intravenöse Infusion über 2 h verabreicht, werden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich etwa 1.9 µg/ml erzielt. Raschere Infusionen führen zu höheren Spitzenkonzentrationen im Plasma; bei langsameren Infusionen erreichen die Konzentrationen nach 3-4 h ein Plateau, dessen Höhe proportional zur Infusionsgeschwindigkeit ist.
Im Gegensatz dazu fallen die Plasmakonzentrationen rasch ab, sobald sie nach intramuskulärer Injektion oder nach Verabreichung von magensaftresistenten Dragées oder Suppositorien ihr Maximum erreicht haben.
Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung etwa doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Gabe, weil der Wirkstoff nach oraler oder rektaler Applikation während der ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.
Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsintervalle kommt es zu keiner Kumulation.
Distribution
Diclofenac wird zu 99.7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99.4%) gebunden.
Das apparente Verteilungsvolumen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0.12-0.17 l/kg.
Diclofenac dringt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2-4 h nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Halbwertszeit der Elimination aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3-6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 h lang höher.
Diclofenac wurde in der Brustmilch einer stillenden Mutter in einer geringen Konzentration nachgewiesen (100 ng/ml). Die geschätzte Menge, die durch einen Säugling, der Brustmilch konsumiert, aufgenommen wird, entspricht einer Dosis von 0.03 mg/kg/Tag.
Metabolismus
Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3'-Hydroxy-, 4'-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4',5-Dihydroxy- und 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.
Elimination
Die Elimination der Wirksubstanz aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (x ± SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1-2 h.
Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1-3 h. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac.
Ungefähr 60% der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Faeces eliminiert.
Linearität/Nicht Linearität
Die Plasmakonzentrationen stehen in linearer Relation zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Steady-state-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.
Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt. Bei älteren Patienten führte jedoch eine 15minütige intravenöse Infusion zu Plasmakonzentrationen, die um 50% höher lagen als aufgrund der an jungen gesunden Probanden erhobenen Befunde zu erwarten war.