Pharmakokinetik

Nikotin ist dibasisch und weist einen pKa1-Wert von ca. 3 und einen pKa2-Wert von ca. 8 auf. Nikotin ist schwach basisch und seine Wanderung durch die Zellmembran ist vom pH-Wert abhängig. Nikotin ist in Abhängigkeit vom Ionisierungsgrad leicht löslich in Wasser und Lipiden. Nikotin weist zwei Stereoisomere auf: (S)- und (R)-Form. Doch nur das (S)-Nikotin ist biologisch aktiv.
Die pharmakokinetischen Studien zu Nicorette Kaugummi wurden mit erwachsenen Rauchern durchgeführt.
Absorption
Das mittels Nicorette Kaugummi verabreichte Nikotin wird durch die Mundschleimhaut absorbiert.
Nachweisbare Blutspiegel erscheinen 5-7 Minuten nach Kaubeginn und erreichen ca. 5-10 Minuten nach Kauende ein Maximum. Die Blutspiegel sind ungefähr proportional zu der Menge Nikotin, die beim Kauen freigesetzt wird und übersteigen normalerweise nicht die beim Zigarettenrauchen entstehenden Serumkonzentrationen.
Die Menge des aus einem Kaugummi extrahierten Nikotin hängt davon ab, wie kräftig das Kaugummi gekaut wird. Der Anteil des absorbierten Nikotins ist abhängig von der aus dem Kaugummi extrahierten Menge und von dem Verlust durch die Mundhöhle entweder durch Schlucken oder durch Expektoration. Der vorherrschende Absorptionsweg des Nikotins aus dem Kaugummi verläuft direkt via Mundschleimhaut. Die systemische Verfügbarkeit von verschlucktem Nikotin ist niedriger wegen der First-Pass-Elimination.
Daher werden die beim Rauchen beobachteten hohen und schnell ansteigenden Nikotinkonzentrationen nur selten durch eine Tabakersatzbehandlung erreicht. In PK-Studien lagen die mittleren, aus dem Nicorette Kaugummi extrahierten Nikotinmengen nach 30 Minuten Kauen und bei einer Kau-Rate von alle 2 Sekunden für 2-mg-Kaugummi zwischen 1,3 und 1,6 mg und für 4 mg-Kaugummi zwischen 2,5 und 3,5 mg. Die therapeutischen Blutkonzentrationen des Nikotins, d.h. die Spiegel, welche die Entzugssymptome lindern, basieren auf der individuellen Nikotinabhängigkeit des Patienten.
Repräsentative Mittelwerte der PK-Parameter für das Nicorette Kaugummi in untenstehender Tabelle.

* Median-Wert
** Ein Kaugummi, in einem Zeitraum von 11 Stunden stündlich
Die Bioverfügbarkeit des mittels Nicorette Kaugummi verabreichten Nikotins liegt bei Original 2 mg Kaugummi bei 65 % und bei Mint 4 mg Kaugummi bei 54 %.
Distribution
Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Nikotin beträgt 2-3 L/kg. Die Plasmaproteinbindung von Nikotin liegt bei weniger als 5 %. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Nikotinbindung durch Gebrauch von Begleitmedikationen oder durch eine krankheitsbedingte Alteration der Plasmaproteine einen signifikanten Einfluss auf die Nikotinkinetik haben.
Nikotin passiert die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Ergebnisse pharmakokinetischer Studien legen den Schluss nahe, dass Verstoffwechslung und Ausscheidung von Nikotin unabhängig von der Nikotinrezeptur sind und daher Ergebnisse aus Studien zur intravenösen Verabreichung von Nikotin zur Beschreibung von Verteilung, Metabolismus, Verstoffwechslung und Ausscheidung herangezogen werden können.
Nikotin wird vor allem in der Leber metabolisiert. Auch in Lunge und Gehirn findet Nikotinmetabolisierung in kleinem Umfang statt. Am Metabolismus von Nikotin ist vor allem das Enzym CYP2 A6 beteiligt. Es wurden 17 verschiedene Abbauprodukte des Nikotins identifiziert, die wahrscheinlich alle weniger wirksam sind als die Ausgangssubstanz. Der Hauptmetabolit im Plasma, Kotinin, wird mit einer Halbwertszeit von 14 bis 20 Stunden eliminiert und erreicht zehnmal höhere Konzentrationen als Nikotin.
Elimination
Die Halbwertszeit beträgt ca. 2-3 Stunden. Die durchschnittliche Gesamt-Plasmaclearance von Nikotin beträgt 66-90 l/h. Normalerweise werden etwa 10–15 % des Nikotins unverändert renal ausgeschieden. Jedoch können bei hohen Urinflussraten und einer Ansäuerung des Harns auf einen pH-Wert unter 5 bis zu 23 % ausgeschieden werden. Die wichtigsten, über den Urin ausgeschiedenen Metaboliten von Nikotin sind Kotinin und Trans-3-Hydroxy-Kotinin. Nur ein kleiner Teil des Kotinins (10-12 % der Dosis) wird unverändert renal ausgeschieden. Kotinin wird zu polaren wasserlöslichen Substanzen weiter metabolisiert und ist besonders in hydroxilierter Form (Trans-3-Hydroxy-Kotinin) im Urin zu finden (28-37 % der Dosis).
Zwischen Männern und Frauen besteht hinsichtlich der Pharmakokinetik kein Unterschied.
Linearität/Nicht Linearität
Die AUC-Mittelwerte von 14,7 und 28,2 ng/mlxh wurden nach der Verabreichung von 2 mg respektive 4 mg ermittelt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Nikotinclearance ist bei Rauchern mit Leberzirrhose und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5) unbeeinträchtigt, während sie bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7) herabgesetzt ist. Bei älteren Patienten wurde eine geringfügig reduzierte Gesamtclearance für Nikotin nachgewiesen, jedoch sind die Abweichungen unterschiedlich und rechtfertigen keine allgemeine altersabhängige Dosisanpassung.
Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist mit einer Beeinträchtigung der Clearance von Nikotin und dessen Metaboliten zu rechnen. Bei Studienteilnehmern mit schweren Nierenerkrankungen war die Clearance von Nikotin um durchschnittlich 50 % herabgesetzt. Bei Hämodialyse-Patienten die rauchen, wurden erhöhte Nikotinspiegel beobachtet.