Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ifosfamid ist linear.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung verteilen sich Ifosfamid und seine Metaboliten rasch auf Gewebe und Organe, einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 0,8 l/kg. Unverändertes Ifosfamid passiert die Blut-Hirn-Schranke. Ob dies auch auf die Metaboliten zutrifft, wird bei Erwachsenen kontrovers diskutiert.
Über die Plazentagängigkeit und die Exkretion in die Muttermilch liegen keine gesicherten Daten vor. Aufgrund der strukturellen Analogie zu Cyclophosphamid ist damit zu rechnen, dass auch Ifosfamid die Plazenta passiert und in die Muttermilch übergeht.
Ifosfamid wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Ifosfamid wird rasch und überwiegend in der Leber metabolisiert. Das inaktive Ifosfamid wird zum aktiven 4-Hydroxyifosfamid hydroxyliert. Dieser Vorgang wird vor allem durch CYP3A4 katalysiert. Durch Ringöffnung entsteht aus 4-Hydroxyifosfamid das aktive Isoaldophosphamid.
Der weitere Abbau von Isoaldophosphamid erfolgt durch spontane Abspaltung von Acrolein zum aktiven Isophosphoramid-Lost. Alternativ kann Isoaldophosphamid zum inaktiven Isocarboxiifosfamid oxidiert werden. Ifosfamid wird zudem zu 25 – 60% durch Dealkylierung der Chlorseitenketten inaktiviert. Dies scheint durch CYP2B6 katalysiert zu werden. Der Metabolismus von Ifosfamid weist eine grosse interindividuelle Variabilität auf.
Eliminiation
Die Serumhalbwertszeit für Ifosfamid und 4-Hydroxyifosfamid beträgt 4 – 7 Stunden.
Ifosfamid wird in Form seiner Metaboliten im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Bei einer fraktionierten Dosis von 1,6 – 2,4 g/m2 Körperoberfläche/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wurden innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsbeginn 57% und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8 – 5 g/m2 Körperoberfläche 80% der verabreichten Dosis ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt 6 – 22 ml/min.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Kinder und Jugendliche:
Die Pharmakokinetik von Ifosfamid bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich nicht wesentlich von derjenigen bei Erwachsenen, wobei die Eliminiationshalbwertszeit kürzer ist und die renale Eliminiation von Ifosfamid und seinen Metaboliten geringfügig grösser zu sein scheint. Ferner wurden bei Kindern und Jugendlichen Ifosfamid-Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen.
Ältere und adipöse Patienten:
Bei älteren und adipösen Patienten ist die Serumhalbwertszeit von Ifosfamid verlängert.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt.
Eingeschränkte Leberfunktion:
Ifosfamid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Eine eingeschränkte Leberfunktion kann den Metabolismus von Ifosfamid verlangsamen. Leberversagen führte zu einer vollständigen Blockierung der Ifosfamid-Metabolisierung und zu einer ausschliesslichen Ausscheidung von Ifosfamid.