Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen
Eine Behandlung mit Ifosfamid kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunreaktion und in deren Folge zu schweren Infektionen führen. Es gibt Berichte über Ifosfamid-assoziierte Myelosuppression mit tödlichem Ausgang.
Nach der Anwendung von Ifosfamid ist die Leukozytenzahl verringert. Der Leukozyten-Nadir wird meist etwa in der zweiten Woche nach der Anwendung erreicht.
Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die begleitend mit einer Chemotherapie und/oder einer Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.
Das Risiko einer Myelosuppression ist dosisabhängig und bei einer hohen Einzeldosis höher als bei der fraktionierten Anwendung.
Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem Ausgang geführt. Auch über Sepsis und septischen Schock wurde berichtet. Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Ifosfamid berichtet wurden, zählen Pneumonien sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen.
Die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva kann die durch Ifosfamid induzierte Immunsuppression verstärken.
Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Bei Patienten wurde unter Behandlung mit Ifosfamid eine Reaktivierung verschiedener viraler Infektionen beobachtet.
Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte wird empfohlen. Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobinwert sind vor jeder Gabe und in angemessenen Abständen nach der Gabe zu kontrollieren.
Eine antimikrobielle Prophylaxe kann nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.
Enzephalopathie und ZNS-Toxizität
Die Anwendung von Ifosfamid kann zu einer Enzephalopathie oder anderen neurotoxischen Effekten führen.
Eine Ifosfamidassoziierte ZNS-Toxizität kann innerhalb von wenigen Stunden bis einige Tage nach der Anwendung in Erscheinung treten und klingt in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid wieder ab. Die Symptome können aber länger fortbestehen. Gelegentlich kam es nicht zu einer vollständigen Genesung. Es gibt Berichte über einen tödlichen Ausgang der ZNS-Toxizität.
Wenn sich eine ZNS-Toxizität entwickelt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
Die Symptome können Folgendes umfassen: Verwirrtheit, Somnolenz, Koma , Halluzination, unscharfes Sehen, psychotisches Verhalten, extrapyramidale Symptome, Harninkontinenz und Krampfanfälle.
Die ZNS-Toxizität scheint dosisabhängig zu sein. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Ifosfamid-assoziierten Enzephalopathie gehören: Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion, schlechter Gesundheitsstatus, Erkrankungen des Beckens (z. B. Vorhandensein eines Tumors im Unterbauch, Bulky Disease) und frühere oder begleitende nephrotoxische Behandlungen, einschließlich Cisplatin. Weitere mögliche Risikofaktoren mit geringerer Evidenz sind Leberfunktionsstörung, niedrige Bilirubin- und Hämoglobin-Werte, verringerte Leukozytenzahl, Azidose, niedrige Serumbicarbonat-Werte, Störungen des Elektrolythaushalts, Hyponatriämie und unzureichende ADH (Vasopressin)-Sekretion, Wasserintoxikation, geringe Flüssigkeitszufuhr, Hirnmetastasen, vorangegangene ZNS-Erkrankung, Bestrahlung des Gehirns, zerebrale Sklerose, periphere Vaskulopathie, Adipositas, weibliches Geschlecht sowie individuelle Veranlagung.
Aufgrund potentieller additiver Wirkungen müssen Arzneimittel (wie Antiemetika, Sedativa, Narkotika oder Antihistaminika) oder Substanzen (wie Alkohol), die sich auf das ZNS auswirken, mit besonderer Vorsicht angewandt werden oder wenn nötig bei Ifosfamid-induzierter Enzephalopathie abgesetzt werden.
Patienten, die mit Ifosfamid behandelt werden, sollten engmaschig auf Symptome von Enzephalopathien überwacht werden, insbesondere wenn Patienten ein erhöhtes Risiko für Enzephalopathien haben.
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Die Anwendung von Methylenblau kann zur Behandlung und Prophylaxe von Ifosfamid-assoziierten Enzephalopathien in Erwägung gezogen werden.
Es wurde über das Wiederauftreten einer ZNS-Toxizitäts-Enzephalopathie nach mehreren ereignislosen Behandlungszyklen berichtet.
Nephro- und Urotoxizität
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch.
Vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Therapie sind die glomeruläre und die tubuläre Nierenfunktion zu überprüfen und zu kontrollieren.
Das Harnsediment muss regelmässig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität überprüft werden. Es wird empfohlen, die Serum- und Harnstoffwerte, einschliesslich Phosphor, Kalium sowie anderer Laborwerte, die sich für den Nachweis einer Nephro- und Urotoxizität eignen, sorgfältig klinisch zu überwachen. Nach Indikationsstellung sollte eine geeignete Ersatztherapie eingeleitet werden.
Nephrotoxizität
Bei Patienten, die mit Ifosfamid behandelt wurden, kam es zu Nierenparenchym- und Tubulusnekrosen.
Störungen der (glomerulären und tubulären) Nierenfunktion nach der Gabe von Ifosfamid sind sehr häufig. Zu den Manifestationen zählen eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate und ein erhöhter Serum-Kreatininwert, Proteinurie, Enzymurie, Zylindrurie, Aminoazidurie, Phosphaturie und Glycosurie sowie eine renale tubuläre Azidose. Über Fanconi-Syndrom, renale Rachitis und Wachstumsverzögerungen bei Kindern sowie Osteomalazie bei Erwachsenen wurde ebenfalls berichtet.
Funktionsstörungen des distalen Tubulus beeinträchtigen die Fähigkeit der Niere, Urin zu konzentrieren. Die Entwicklung eines Krankheitsbilds ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Ifosfamid in Verbindung gebracht.
Eine Tubulusschädigung kann während der Therapie oder auch Monate oder Jahre nach Beendigung der Therapie auftreten.
Glomeruläre oder tubuläre Funktionsstörungen können mit der Zeit verschwinden, stabil bleiben oder im Verlauf von Monaten oder Jahren selbst nach Beendigung der Ifosfamid-Therapie fortschreiten. Über akute tubuläre Nekrose sowie akutes oder chronisches Nierenversagen in Folge einer Ifosfamid-Therapie wurde berichtet, und es gibt dokumentierte Fälle eines tödlichen Ausgangs der Nephrotoxizität.
Das Risiko einer klinisch manifestierten Nephrotoxizität ist beispielsweise in folgenden Situationen erhöht: hohe kumulative Ifosfamid-Dosen, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, vorangegangene oder begleitende Behandlung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln, frühkindliches Alter (vor allem bis ca. 5 Jahre alte Kinder), verminderte Reserve an Nephronen bei Patienten mit Nierentumoren und Patienten, bei denen eine Nierenbestrahlung oder eine einseitige Nephrektomie durchgeführt wurde.
Wenn bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder einer verminderten Reserve an Nephronen die Gabe von Ifosfamid in Betracht gezogen wird, ist eine sorgfältige Abwägung des erwarteten Nutzens einer solchen Therapie gegenüber den Risiken erforderlich.
Prädisponierende Faktoren für eine Nephrotoxizität sind hohe kumulative Ifosfamid-Dosen im Kindesalter (insbesondere unter 3 Jahren). Weitere Risikofaktoren sind die zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Arzneimitteln oder eine begleitende Bestrahlung des Bauchraumes unter Einschluss der Nieren.
Urotoxizität
Im Zusammenhang mit Ifosfamid wurde über hämorrhagische Zystitis berichtet, die Bluttransfusionen erforderlich machte. Um einer hämorrhagischen Zystitis vorzubeugen, soll Ifosfamid mit Mesna kombiniert werden.
Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis ist dosisabhängig.
Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Ifosfamid wurde berichtet.
Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme oder Infusion angemessener Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu reduzieren.
Wenn überhaupt, ist Ifosfamid bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht anzuwenden.
Eine frühere oder begleitende Bestrahlung der Blase oder Busulfantherapie kann das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Kardiotoxizität; Verwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen
Unter anderem wurde über folgende Anzeichen einer Kardiotoxizität im Zusammenhang mit einer Ifosfamid-Therapie berichtet:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich atrialer/supra-ventrikulärer Tachykardien, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardien
- Reduzierte QRS-Spannung sowie Veränderungen der ST-Strecke oder der T-Welle
- Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzversagen mit Stauung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis und epikardiale Fibrose
Es gibt Berichte über Ifosfamid-assoziierte Kardiotoxizität mit tödlichem Ausgang.
Das Risiko einer Kardiotoxizität ist dosisabhängig. Es ist erhöht bei Patienten mit vorangegangener oder begleitender Behandlung mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln oder Bestrahlung der Herzgegend sowie möglicherweise einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder mit vorbestehenden Herzerkrankungen.
Pulmonale Toxizität
Im Zusammenhang mit einer Ifosfamid-Behandlung wurde über Fälle von interstitieller Pneumonitis und Lungenfibrose berichtet. Auch andere Formen der pulmonalen Toxizität wurden bekannt. Es gibt Berichte über pulmonale Toxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz oder auch zum Tod des Patienten führte.
Sekundäre Malignome
Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Ifosfamid das Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge.
Es besteht ein erhöhtes Risiko für myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten Leukämie. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Ifosfamid oder nach Behandlungsregimes mit Ifosfamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.
Sekundäre Malignome können sich auch mehrere Jahre nach Beendigung der Chemotherapie entwickeln.
Venookklusive Lebererkrankung
Über eine venookklusive Lebererkrankung wurde im Rahmen einer Chemotherapie mit Ifosfamid berichtet.
Genotoxizität
Ifosfamid ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Keimzellen genotoxisch und mutagen. Während der Behandlung mit Ifosfamid dürfen daher Frauen nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen.
Männer sollten auch innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Ende der Therapie auf keinen Fall ein Kind zeugen.
Sexuell aktive Frauen und Männer müssen während diesem Zeitraum eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese. Über Amenorrhoe, Azoopermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurde berichtet.
Ob es zu einer Sterilität kommt, scheint abzuhängen von der Ifosfamid-Dosis, der Dauer der Therapie und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung. Eine Sterilität kann bei manchen Patienten irreversibel sein.
Weibliche Patienten
Über Amenorrhoe wurde bei Patientinnen berichtet, die mit Ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften Chemotherapie-bedingten Amenorrhoe ist bei älteren Frauen erhöht. Bei Frauen, die in der Vorpubertät mit Ifosfamid behandelt wurden, kam es später zu einer Empfängnis.
Bei Mädchen, deren Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause.
Männliche Patienten
Bei Männern, die mit Ifosfamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine Azoospermie entwickeln.
Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Ifosfamid behandelt werden, besteht die Möglichkeit einer Oligospermie oder Azoospermie.
Es kann zu einer Hodenatrophie kommen.
Eine Azoospermie kann bei manchen Patienten reversibel sein, wenn auch unter Umständen erst mehrere Jahre nach Abschluss der Therapie.
Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Kreuzallergien
Über anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen wurde im Zusammenhang mit Ifosfamid berichtet. Es gibt Berichte über Kreuzallergien zwischen Zytostatika aus der Gruppe der Oxazaphosphorine.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Die Anwendung von Ifosfamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten.
Durch den Konsum von Alkohol können sich Chemotherapie-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.
Die Anwendung von Ifosfamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen.
Die geltenden Richtlinien für Massnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.
Paravenöse Injektion
Das Risiko für eine Gewebsschädigung durch eine versehentliche paravenöse Injektion ist gering. Bei einer versehentlichen paravenösen Injektion von Ifosfamid muss die Infusion sofort gestoppt und das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert werden. Gegebenenfalls sind zusätzliche geeignete Massnahmen zu ergreifen.