Zytostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cisplatin (DCI rec.).

Infusionslösung

Ampullen mit 10 mg Cisplatin in 20 ml Lösung;

Ampullen mit 25 mg Cisplatin in 50 ml Lösung;

Ampullen mit 50 mg Cisplatin in 100 ml Lösung;
(Konzentration = 0,5 mg Cisplatin pro ml Lösung, pH der Lösungen = 2,0).

Hilfsstoffe: Natrii Chloridum, Aqua q.s. ad solut. pro ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt ++ -Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.
Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer i.v.-Infusion von 60 min mit Dosen von 50 resp. 70 mg/m² Körperoberfläche bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden maximale Plasmakonzentrationen des Gesamtplatins von 2,26-2,45 resp. 4,25-7,02 µg/ml gemessen. Wurde Cisplatin i.v. über 6 bis 24 h als Infusion verabreicht, stieg die Plasmakonzentration des Gesamtplatins stetig an, um bei Ende der Infusion den Höchstwert zu erreichen. Nach einer 6-stündigen i.v.-Infusion von 100 mg/m² bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde über Plasmaspiegel des Gesamtplatins von 2,5-5,3 µg/ml berichtet, resp. über Konzentrationen des nicht plasmagebundenen Platins von 0,22-0,73 µg/ml. Werden gleiche Dosen Cisplatin durch rasche i.v.-Infusion oder durch Infusion über 2 bis 3 oder 24 h Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion verabreicht, so sind die jeweiligen Flächen unter der Plasmakurve (AUC) des nicht proteingebundenen Platins äquivalent.

Distribution
Die höchsten Konzentrationen elementaren Platins finden sich in Nieren, Leber und Prostata, tiefere Konzentrationen werden in Harnblase, Muskeln, Hoden, Pankreas und Milz bestimmt. Platin wird ebenfalls in Dünn- und Dickdarm, Nebennieren, Herz, Lunge, Ganglien, Schilddrüse, Gallenblase, Thymus, Cerebrum, Cerebellum, Ovarien und Uterus verteilt. Platin kumuliert in Körpergeweben und kann bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis in vielen Geweben nachgewiesen werden.
Das Distributionsvolumen von Platin bei Erwachsenen nach i.v.-Verabreichung von Cisplatin wurde mit 20-80 l angegeben, mit einem Mittelwert von 41 l/m².
In der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt die Pt-Konzentration 2,5-5% der Konzentration im Blutplasma. Dies gilt jedoch bei Vorliegen eines Hirntumors oft nicht, da dieser die Permeabilität beträchtlich verändert, so dass im Tumor und im benachbarten Hirngewebe hohe Konzentrationen auftreten können.
Das Platin aus Cisplatin und die platinhaltigen Metaboliten werden rasch und in grossem Umfang an Gewebs- und Plasma-Proteine gebunden. Diese Bindung scheint weitgehend irreversibel zu sein. Die Proteinbindung steigt mit der Zeit, so dass einige Stunden nach einer i.v.-Infusion von Cisplatin weniger als 2-10% des Platins im Blut noch in gebundener Form vorliegen. Während der terminalen Eliminationsphase beträgt die Plasmabindung über 90%.
Es scheint, dass Cisplatin und seine platinhaltigen Metaboliten nicht in die Muttermilch übertreten, doch gibt es Anhaltspunkte darüber, dass eine Passage durch die Placenta erfolgt.

Metabolismus
Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht geklärt. Bis heute gibt es keine Anzeichen dafür, dass der Abbau enzymatisch erfolgt. Es wird angenommen, dass die Chlorid-Liganden hydrolytisch abgespalten werden, wobei positiv geladene Platin-Komplexe entstehen, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen reagieren.

Elimination
Innerhalb von 24 Stunden werden 10-40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Beim Menschen werden Cisplatin und ungebundenes Platin mit einer initialen Halbwertszeit (t ½  α) von 25-49 min aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t ½  β) des Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58-73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage. Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär, aber ebenfalls tubulär. Nur 27 bis 43% von radioaktiv markiertem Platinol werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsdauer beträchtlich verlängert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Einzeln oder in Kombination zur Behandlung von Hodenkarzinom, Ovarialkarzinom, Blasenkarzinom und Platten­epithelkarzinom im ORL-Bereich.
Cisplatin ist sowohl einzeln als auch in Kombination bei einer ganzen Reihe von Tumoren palliativ wirksam, unter anderem bei den Bronchialkarzinomen, beim Zervixkarzinom, beim Prostatakarzinom, bei Lymphomen, Sarkomen und Melanomen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die häufigste Dosis in Monotherapie beträgt insgesamt 50-100 mg/m² Körperoberfläche, als Einmalgabe alle 4 Wochen oder je 15-20 mg/m²/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 3-4 Wochen unbedingt erforderlich.
In der Literatur sind abweichende Behandlungsschemen beschrieben worden. Es empfiehlt sich, die neuesten Publikationen zu konsultieren.

Art der Verabreichung

Allgemeine Hinweise: Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion. Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.
Nadeln oder i.v.-Geräte, welche Aluminium enthalten, welches in Kontakt mit der Platinol-Lösung kommen kann, sollten zur Zubereitung nicht verwendet werden.
Es wird zudem empfohlen, die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung von Zytostatika zu beachten.

Anweisungen für die Infusion: Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Es empfiehlt sich, die Ausscheidung auf 100-150 ml/h einzustellen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird wieder dieselbe Menge der Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern.
Die rasche Infusion wird innert 30 min oder weniger verabreicht. Die Lösung in der Ampulle kann mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung oder mit einer gemischten Lösung, die 5% Glukose enthält, verdünnt werden. Für eine längerdauernde Infusion über 1-8 Stunden wird das Medikament in 1-2 l physiologische Kochsalzlösung zugegeben.
Cisplatin kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min verabreicht werden. Alternativ kann Cisplatin über 6-8 Stunden mit ausreichend Flüssigkeit verabreicht werden, damit eine ausreichende Urinausscheidung während und nach der Verabreichung erhalten bleibt.
Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).

Besondere Anweisungen
Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.
Im Falle einer Niereninsuffizienz wird empfohlen, von einer Therapie mit Cisplatin abzusehen.
Die kumulative Dosis von Cisplatin, die ein Patient erhalten darf, hängt vom Grad der Niereninsuffizienz ab; im allgemeinen wird man 900-1000 mg/m² nicht übersteigen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Platin-Derivate, eingeschränkte Nierenfunktion, Exsikkose, schwere Störungen des Gehörs.

Vorsichtsmassnahmen
Diese sind notwendig im Falle reduzierter Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Stauungs-Herzinsuffizienz.
Es ist unerlässlich, vor und während der Behandlung - ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus - die Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance und Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild, das Gehör und die Leberfunktionen zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn sämtliche Werte im Normalbereich liegen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D: Es gibt Hinweise auf fötale Risiken (teratogen und fötotoxisch), basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Es darf nur bei vitaler Indikation, bei welcher der Nutzen für die Mutter das fötale Risiko aufwiegt, eingesetzt werden. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder für Frauen, die schwanger werden könnten.
Hinweis: Frauen, die schwanger werden könnten und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen während und bis zu 3 Monate nach einer Behandlung mit Platinol eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.

Stillzeit: Während einer Behandlung mit Platinol darf nicht gestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.

Nieren
Wenn Cisplatin ohne genügende Wasserzufuhr und ohne forcierte Diurese verabreicht wird, ist der dosislimitierende Faktor eine Nephrotoxizität, die bei 25-33% der Patienten während der zweiten Woche nach Abschluss der Behandlung beobachtet wird. Eine Niereninsuffizienz manifestiert sich durch Erhöhung des Harnstoffstickstoff (BUN), Erhöhung des Serumkreatinins sowie des -harnstoffs und durch eine Senkung der Kreatinin-Clearance; daher sollten diese Werte beobachtet werden. Durch eine forcierte Diurese (in der Grössenordnung von 150 ml/h) verbessert sich die therapeutische Breite deutlich, so dass bei der Mehrheit der Patienten keine manifeste Niereninsuffizienz auftritt. Letztere stellt eine Kontraindikation für die Fortsetzung der Therapie dar, die erst nach Normalisierung der Nierenfunktion wieder aufgenommen werden darf. Die Nierentoxizität wird stärker und dauert länger bei wiederholter Behandlung.

Wasser- und Elektrolythaushalt (Hyperurikämie)
Die vorwiegend tubuläre Toxizität von Cisplatin sowie die unumgängliche forcierte Diurese bei der Verabreichung können eine Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen in seltenen Fällen hervorrufen. Durch Verabreichung entsprechender Elektrolyte lassen sich die Serumspiegel wieder in den Normalbereich bringen.
Über ein ADH-Syndrom unter der Behandlung mit Cisplatin wurde ebenfalls berichtet.
Eine Hyperurikämie tritt bei 25-30% der Patienten auf und macht eine Behandlung mit Allopurinol notwendig. Sie tritt vor allem bei höheren Dosen als 50 mg/m² auf; die Serumspiegelwerte erreichen ihr Maximum 3-5 Tage nach Behandlungsbeginn.

Hämatopoetisches System
Die Wirkung des Medikaments auf das Knochenmark (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie) ist üblicherweise reversibel. Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht. Eine Leuko- und Thrombopenie tritt bei höherer Dosierung (< 50 mg/m²) verstärkt auf. Anämie (Hämoglobin unterhalb 2 g/dl) tritt gleich oft und zeitgleich mit einer Leukopenie oder einer Thrombozytopenie auf. Platinol sensibilisiert rote Blutkörperchen, was manchmal zu einer direkten Coombs-positiven hämolytischen Anämie führen kann. Eine hämolytische Reaktion soll bei allen Patienten, die einen unerklärlichen Abfall des Hämoglobins aufweisen, in Betracht gezogen werden. Der hämolytische Vorgang ist bei Therapieabbruch reversibel.
Bei hochdosierter Verabreichung (bis 4-5 mg/kg) ist eine starke Knochenmarksdepression festzustellen.
Selten wurde beim Menschen die Entwicklung einer akuten Leukämie beobachtet, die mit der Anwendung von Cisplatin in Verbindung gebracht wurde. In diesen Berichten wurde Cisplatin im allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht.

Gehör
Tinnitus stellt ein frühes Zeichen von Ototoxizität dar und ist zum Teil reversibel. Ein Hörverlust für Frequenzen von 4000-8000 Hz tritt bei 17% der Patienten auf.
Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Er kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Die Ototoxizität wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren. Vestibuläre Toxizität wurde ebenfalls beobachtet (Schwindel).

Nervensystem
Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind beschrieben worden, am häufigsten nach längerer Behandlung (4-7 Monate). Sie können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten.
Neurotoxizität kann auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen), eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen solcher Symptome abgesetzt werden. Vorläufigen Hinweisen zufolge kann bei wenigen Patienten eine periphere Neuropathie irreversibel sein.
Plötzlich auftretende Muskelkrämpfe von geringer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die eine hohe kumulative Dosis von Cisplatin erhielten und die bereits eine periphere Neuropathie hatten.
Schwere Neuropathien sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich in Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrieren äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.
Vereinzelt wurde über Verlust des Geschmackssinns und über epileptische Krampfanfälle berichtet.
In vereinzelten Fällen wurden komatöse Zustände bei unveränderten Blutelektrolyten gemeldet, ebenso einzelne Fälle von kortikaler Blindheit. Diese Erscheinungen waren reversibel. Neurologische Toxizität kann auch frühzeitig auftreten. Sie bedingt einen Abbruch der Therapie.

Auge
Bei häufigerer Anwendung, bzw. höheren Dosen als empfohlen, wurde verschwommenes Sehen und veränderte Farbwahrnehmung beobachtet.
In seltenen Fällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschliesslich Erblindung beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel waren.

Gastrointestinaltrakt
Bei den meisten Patienten treten in den ersten 4 h Übelkeit und Erbrechen auf, die bis 24 h andauern und in gewissen Fällen bis zu einer Woche bestehen können. Diese Nebenwirkungen lassen sich durch eine adäquate antiemetische Prophylaxe kontrollieren.
Übelkeit und Erbrechen können bei Patienten, die am Vortag der Behandlung mit Antiemetika behandelt waren, verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).
Über Diarrhoe ist ebenfalls berichtet worden.

Überempfindlichkeit, Anaphylaxie
Während der Therapie kann eine anaphylaktische Reaktion mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsoedem etc. innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten. Diese Reaktionen lassen sich mit adrenergen Substanzen, gegebenenfalls auch mit Kortikoiden und Antihistaminika, bekämpfen.

Kardiovaskuläres System
In seltenen Fällen wurden Herzrhythmusstörungen und Herzversagen beobachtet. Eine vorbestehende Stauungs-Herzinsuffizienz kann durch die bei der Therapie mit Cisplatin auftretende Überlast und Verschiebung der Blutelektrolyte verschlimmert werden. Sie kann deshalb eine Kontraindikation für die Behandlung darstellen.

Leber
Störungen bei den Indikatoren der Leberfunktion - insbesondere bei den Transaminasen, Bilirubin - sind reversibel und treten selten auf. Lebernekrosen wurden in vereinzelten Fällen beschrieben.

Immunsystem
Die wiederholte Verabreichung von Cisplatin bewirkt eine Immunsuppression.

Diverse weitere Nebenwirkungen
Thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), zerebrale Arteriitis, Schluckauf, Erhöhung der Serumamylase, Alopezie.
Bei versehentlich extravasaler Injektion kann es zu lokalen Gewebereizungen kommen, zu Gewebszellulitis, Fibrose, Nekrose.

Zusätzliche Hinweise
In zeitlichem Zusammenhang mit der Gabe von Platinol (in der Regel in Kombination mit anderen Zytostatika) wurden einzelne Fälle von vaskulären Ereignissen, wie z.B. Apoplexie, Myokardinfarkt oder periphere Durchblutungsstörungen im Sinne eines Raynaud-Phänomens, beobachtet. Ob diese Ereignisse durch die zytotoxische Therapie verursacht oder mitverursacht wurden, ist nicht gesichert.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen verstärkt die Toxizität.
Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung gewisser anderer Substanzen.
Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Medikamente - insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin - meiden.
Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.
Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: zusätzliche Hinweise»).

Überdosierung

Diese bewirkt vor allem eine Knochenmarksdepression (Infektionen, Blutungen etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.
Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein, Platin aus dem Körper zu entfernen.

Sonstige Hinweise

Unverträglichkeiten
Im Kontakt mit Aluminium kann Cisplatin einen schwarzen Niederschlag bilden. Aluminium enthaltende Ausrüstung - Spritzen, Nadeln, Katheter etc. - sind deshalb zu meiden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Wichtiger Hinweis
Der Einsatz dieses Medikaments ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen. Um Kontaminationen von Personal und Umwelt zu vermeiden, sind im Umgang mit Platinol adäquate Massnahmen - nach Massgabe der allgemeinen Regeln dieses Fachgebietes - zu treffen.

Haltbarkeit
Cisplatin ist bei 2-25 °C unter Lichtausschluss und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren. Tiefkühlung ist zu vermeiden. Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (mit oder ohne Mannitol) sowie mit gemischter Lösung, die mindestens 0,3% Natriumchlorid und 5% Glukose enthält, ist die Gebrauchslösung während 6-8 h bei Temperaturen von 2-25 °C stabil.

IKS-Nummern

41936.

Stand der Information

August 1994.
RL88