InjektionslösungBakterizid-wirkendes Aminoglykosid-Antibio-tikum zur intravenösen Injektion oder Infusionoder intramuskulären Injektion ZusammensetzungWirkstoff: Netilmicinum.
Netromycin 50
1 Stechampulle (2 ml) enthält: Netilmicinum 50 mg (ut N. sulfas), Natrii edetas, Natrii sulfas; Antiox.: E 221 2,4 mg, E 223 4,2 mg; Conserv.: E 216 0,4 mg, E 218 2,6 mg; Aqua q.s. ad solutionem.
Netromycin 100
1 Stechampulle (1 ml) enthält: Netilmicinum 100 mg (ut N. sulfas), Natrii edetas; Antiox.: E 221 0,8 mg, E 223 2,4 mg; Conserv.: alcohol benzylicus 10 mg; Aqua q.s. ad solutionem.
Netromycin 150
1 Stechampulle (1,5 ml) enthält: Netilmicinum 150 mg (ut N. sulfas), Natrii edetas; Antiox.: E 221 1,2 mg, E 223 3,6 mg; Conserv.: alcohol benzylicus 15 mg; Aqua q.s. ad solutionem.
Eigenschaften/WirkungenNetilmicin ist ein bakterizid wirkendes Aminoglykosid-Antibiotikum. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.
Netromycin ist zur Behandlung bakterieller Infektionen durch empfindliche Stämme, insbesondere gramnegative Keime, angezeigt.
In-vitro-Wirkungsspektrum
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Erreger MHK90-Werte
µg/ml
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Sensibel (MHK90 <=4 µg/ml)
Escherichia coli 0,25-1
Citrobacter spp. 0,4-0,5
Proteus mirabilis 1-4
Morganella morganii 2
Neisseria gonorrhoeae 2
Haemophilus influenzae 1
Staphylococcus aureus 0,2-2
Staphylococcus epidermidis <=0,05
Mässig empfindlich (MHK90 8-16 µg/ml)
Klebsiella spp. 8-16
Klebsiella pneumoniae 0,4-6,25
Enterobacter spp. 0,5-16
Serratia spp. 4-13
Indol-pos. Proteus spp. 2-16
Pseudomonas aeruginosa 4-64
Streptococcus pneumoniae 16
Enterococcus 2-12,5
Resistent (MHK90 >=32 µg/ml)
Providencia spp. 128
Acinetobacter spp. 32
Pseudomonas spp. >=256
Bacteroides fragilis >128
Clostridium spp. >128
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Netromycin hat sich auch gegen gewisse Keime als hochwirksam erwiesen, die gegen Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin und gelegentlich Amikacin resistent waren.
Durch höhere zulässige Blutspiegel erfasst Netromycin auch Keime, deren MHK über den mit Gentamicin, Tobramycin und Sisomicin erreichbaren Konzentrationen liegen.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachte Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können. Die Empfindlichkeit auf Netilmicin kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie beispielsweise vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom NCCLS die folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterien empfohlen:
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Disktest (30 µg) Verdünnungstest
Durchmesser (mm) MHK (mg/l)
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Sensibel 15 <4
Intermediär 13-14
Resistent <12 >16 (32)
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Resistenzen
Bakterien-Resistenz gegen Aminoglykoside entwickelt sich langsam und schrittweise. Es gibt keine Hinweise auf One-Step-Mutationen.
Kreuzresistenz mit anderen Aminoglykosid-Antibiotika ist häufig. Aus diesem Grunde, weil die Resistenz der gramnegativen Erreger von Spital zu Spital erheblich variieren kann, empfiehlt es sich dringend, vor oder gleichzeitig mit Therapiebeginn ein Antibiogramm anzufertigen.
PharmakokinetikAbsorption
Serumspitzenkonzentrationen von Netromycin werden nach i.v. Bolus sofort und nach i.m. Injektion innerhalb von 30 Minuten erreicht. Wirksame Konzentrationen für empfindliche Keime bleiben während 12 Stunden bestehen. Wird Netromycin innerhalb von 3 bis 5 Minuten als Bolus intravenös verabreicht, sind die Serumspitzenkonzentrationen zweimal höher als nach einer Infusion über 30 Minuten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sind die Spitzenwerte von Netromycin nach i.m. Applikation (ausgedrückt in µg/ml), ungefähr 3½mal so hoch wie die verabreichte Dosis, auf mg/kg berechnet. Serumspitzenkonzentrationen können unter gewissen Umständen wie Fieber, Ödem, Verbrennungen tiefer liegen.
Distribution
Netilmicin wird schnell in die verschiedenen Gewebe und Körperflüssigkeiten verteilt. Wie andere Aminoglykoside wird Netilmicin hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 20% des Körpergewichtes.
Es wurden hohe Konzentrationen im Nieren-Cortex gefunden, hingegen wurden im Liquor und in der Galle keine therapeutischen Konzentrationen erreicht.
Netromycin durchdringt sowohl die Peritoneal- als auch die Plazenta-Membranen und geht in die Muttermilch über. Die Serum-Proteinbindung beträgt im Durchschnitt 10-20%.
Metabolismus/Elimination
Eine Metabolisierung von Netromycin findet nicht statt. 70% oder mehr einer verabreichten Dosis von 2 mg/kg werden innerhalb von 24 Std. im Urin ausgeschieden, primär durch glomeruläre Filtration. Die renale Clearance von Netromycin beträgt 65 ml/min., die totale Körper-Clearance beträgt 90 ml/min.
Die Serumhalbwertszeit von Netromycin beträgt ca. 2½ Stunden in Patienten mit normaler Nierenfunktion, und es führt zu keiner Kumulation.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Hämodialyse: Der Grad der Ausscheidung von Netromycin aus dem Blut hängt u.a. von der Dialysemethode ab, er beträgt bei einer 8-Stunden-Hämodialyse etwa 50%. Nach der Dialyse sollte Erwachsenen 2 mg/kg Netromycin und Kindern 2,0-2,5 mg/kg gegeben werden. Die Peritonealdialyse ist wesentlich weniger wirksam.
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, die mit hohen Dosen und über längere Zeitdauer behandelt werden, und bei Säuglingen ist eine Dosisanpassung erforderlich. Bei Neugeborenen (> 1500 g) und bei Anurie wird eine Serumhalbwertszeit von 4,5 bis 8 Stunden resp. > 30 Stunden gemessen.
Bei Patienten mit Mukoviszidose ist die Halbwertszeit von Netilmicin stark verkürzt. Patienten mit erhöhtem Volumen der Extrazellulärflüssigkeit (z.B. nach Verbrennungen) zeigen niedrigere Serumspiegel, aber eine verlängerte Halbwertszeit.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNetromycin ist zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Netilmicin-empfindliche Erreger verursacht sind:
Sepsis, Bakteriämie, Neugeborenen-Sepsis;
Peritonitis;
Harnwegs- und Niereninfektionen;
Infektionen der Geschlechtsorgane;
schwere Infektionen der Atemwege;
Knochen-, Gelenk- und Weichteilinfektionen;
infizierte Verbrennungs- und Verletzungswunden;
Infektionen vor und nach operativen Eingriffen;
Infektionen des Magen-Darm-Traktes.
Bei Verdacht der Beteiligung gramnegativer Erreger sollte die Behandlung mit Netromycin sofort eingeleitet werden. Bei schweren Infektionen, besonders dann, wenn die Erreger noch nicht feststehen, sollte die gleichzeitige Gabe eines Antibiotikums der Penicillin- oder Cephalosporin-Gruppe erwogen werden. Werden anaerobe Keime vermutet, sollte ein entsprechendes Präparat zusätzlich zu Netromycin verabreicht werden.
Die weitere Behandlung sollte sich nach den Ergebnissen eines Antibiogramms und/oder der klinischen Besserung des Patienten sowie der individuellen Verträglichkeit der Therapie richten.
Bei lebensbedrohlichen Infektionen durch Ps. aeruginosa hat sich die gleichzeitige Gabe von Carbenicillin, Ticarcillin oder Azlocillin bewährt.
Netromycin hat sich in Kombination mit einem Penicillin in der Behandlung von Streptokokken-induzierter Endokarditis bewährt, sowie bei Neugeborenen mit Sepsis oder Lungenentzündung, verursacht durch Staphylokokken.
In der Chirurgie sollte Netromycin zur Behandlung vermuteter oder nachgewiesener Infekte bereits vor der Operation eingesetzt werden; die Behandlung mit Netromycin sollte postoperativ fortgesetzt werden.
Dosierung/AnwendungIntravenöse Gabe
Netromycin ist eine spritzfertige Lösung zur parenteralen Gabe als i.v. Injektion in Vene oder Infusionsschlauch, langsam über 3 bis 5 Minuten, oder als Kurzinfusion in steriler Lösung. Bei Säuglingen und Kindern ist die Menge der Infusionslösung dem Bedarf anzupassen.
Übliche Dosierung
Patienten mit normaler Nierenfunktion
Die Dosierungsrichtlinien sind abhängig von Alter, Körpergewicht, Schwere und Art der Infektion.
1. Erwachsene
Die empfohlene Richtdosis ist 4,0-6,0 mg Netilmicin/kg Körpergewicht/Tag. Die empfohlene Tagesdosis wird aufgeteilt in 2-3 gleiche Einzelgaben (alle 12 bzw. 8 Stunden).
Innerhalb des Dosisbereiches gilt die niedrigere Dosierung im allgemeinen für Infektionen des Harntraktes, die höhere Dosierung für systemische Infektionen.
Lebensbedrohliche Infektionen:
bis 7,5 mg/kg/Tag. Diese Dosierung sollte auf 6 mg/kg/Tag reduziert werden, sobald dies klinisch angezeigt ist, gewöhnlich innerhalb von 48 Stunden.
Es besteht die Möglichkeit, ausschliesslich für die folgenden Indikationen die Tagesdosis in einer Einzelgabe zu verabreichen:
Harnwegsinfekte;
Abdominalinfekte;
respiratorische Infekte.
Bei der Einmaldosierung ist die maximale Tagesdosis auf 6 mg/kg KG zu beschränken.
Bei Kindern, bei Patienten mit Verbrennungen und bei Patienten mit Enterokokken-Endokarditis ist die Wirkung der einmal täglichen Dosierung bisher ungenügend untersucht worden.
2. Dosierungsschema für Kinder
Für Kinder wird die Dosierung abhängig von Alter und Körpergewicht errechnet:
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Tagesdosis Einzeldosis
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Kinder 6,0-7,5 3× täglich
mg/kg/Tag 2,0-2,5 mg/kg
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Säuglinge und Neu- 7,5-9,0 3× täglich
geborene älter als mg/kg/Tag 2,5-3,0 mg/kg
1 Woche
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Frühgeborene und 6,0 2× täglich
Säuglinge jünger mg/kg/Tag 3,0 mg/kg
als 1 Woche
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Bei Neugeborenen und Frühgeborenen dürfen die Ampullen zu 100 mg/1 ml und zu 150 mg/1,5 ml, aufgrund ihres Benzylalkoholgehaltes nicht angewendet werden. Es sollen die Ampullen zu 50 mg/2 ml verwendet werden.
Intramuskuläre Injektion
Die empfohlenen Dosierungen bei i.m. Injektion sind der i.v. Anwendung identisch. Bei gleichzeitiger Gabe anderer Antibiotika sollte die Dosierung von Netromycin nicht reduziert werden.
Netromycin ist bei einer Endkonzentration von 3 mg/ml Netilmicin kompatibel und haltbar für 48 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) mit den gebräuchlichen Infusionslösungen:
physiologische NaCl-Lösung; Glukose-Lösung (5%, 10%); Ringer-Lösung; Ringer-Laktat-Lösung.
Netromycin soll nicht mit anderen Medikamenten gemischt, sondern separat verabreicht werden.
Therapiedauer
Die Behandlungsdauer mit Netromycin beträgt normalerweise 7-14 Tage. Ist bei schwierigen Infektionen eine längere Behandlung notwendig, ist trotz der bisher berichteten guten Verträglichkeit von Netromycin eine sorgfältige Überwachung der Nieren- und der Gleichgewichtsfunktion und des Hörvermögens angezeigt.
Spezielle Dosierungsanweisung
Dosierungsrichtlinien beim Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung angepasst werden. Dies kann erfolgen entweder durch
Verlängerung des Dosierungsintervalls, wobei die Einzelgabe konstant bleibt, oder
Reduzierung der Erhaltungsdosis, nach einer normalen Initialdosis, wobei das Dosierungsintervall konstant bleibt.
Die Serumkonzentrationen von Netromycin sollen, wenn immer möglich, überwacht werden. Wenn keine Resultate der Serumkonzentrationsbestimmungen vorhanden sind, die Nierenfunktion aber stabil ist, weisen die Serum-Kreatinin- und die Kreatinin-Clearance-Werte auf den Einschränkungsgrad der Nierenfunktion hin. Dies gilt als Richtlinie für die Anpassung der Dosis. Nach Gabe einer normalen Initialdosis kann eine Dosierungsanpassung durch Verlängerung des normalen Dosierungsintervalls geschehen, wobei die Einzelgabe konstant bleibt. Das geeignete Zeitintervall in Stunden zur Gabe von 1/3 der normalen Tagesdosis ergibt sich, indem der Serum-Kreatinin-Wert (mg/100 ml) mit 6 multipliziert wird.
Wenn der Kreatinin-Clearance-Wert bekannt ist, kann die Erhaltungsdosis (8stündlich oder 12stündlich) auch mit folgender Formel errechnet werden:
Erhaltungsdosis = [*CL R : (1,73 m² × **CL R )] × Normaldosis (mg/kg)
* CL R = bestimmte renale Clearance
**CL R = normale renale Clearance
Kombinationstherapie
Bei gleichzeitiger Gabe anderer Antibiotika sollte die Dosierung von Netromycin nicht reduziert werden.
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Netilmicin oder andere Aminoglykosid-Antibiotika sowie gegen einen der Inhaltsstoffe.
Netromycin enthält als Hilfsstoffe die Antioxidantien Sodiumsulfit und Sodium-Metabisulfit (E 221 und E 223) und darf deshalb Patienten, die an einer Sulfit-Überempfindlichkeit leiden, nicht verabreicht werden.
Vorsichtsmassnahmen
Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, sollten sorgfältig klinisch überwacht werden.
Die Ampullen zu 100 mg/1 ml und zu 150 mg/1,5 ml enthalten Benzylalkohol und sollen deshalb bei Neu- und Frühgeborenen nicht angewendet werden. Es liegen Berichte über das Auftreten eines fatal verlaufenden toxischen Syndroms («gasping syndrom») bei Frühgeborenen bei Anwendung von benzylalkoholhaltigen Pharmaka vor.
Bei Patienten mit Asthma bronchiale kann durch die Hilfsstoffe E 221 und E 223 ein Bronchospasmus ausgelöst werden.
Überwachung der Funktion von Nieren und 8. Hirnnerv ist während der Therapie, insbesondere bei Patienten mit vorhandener oder bei Verdacht auf eine verminderte Nierenfunktion, empfehlenswert.
Anzeichen einer Ototoxizität erfordern eine Dosisanpassung oder ein Absetzen des Medikamentes. Werden die Netromycin-Serumspitzenkonzentrationen überwacht, sollten länger dauernde Spiegel über 16 µg/ml vermieden werden.
Übermässige Serumspitzenwerte können das Toxizitätsrisiko für die Nieren und den 8. Hirnnerv erhöhen.
Grossflächige Verbrennungen der Körperoberfläche können die Pharmakokinetik verändern und zu einer reduzierten Serumkonzentration der Aminoglykoside führen. Messungen der Netromycin-Serumkonzentration sind bei solchen Patienten von besonderer Wichtigkeit, da sie als Basis für die Anpassung der Dosis gelten.
Aminoglykoside sollten bei Patienten mit neuromuskulären Störungen, wie Myasthenie oder Parkinsonismus, mit besonderer Vorsicht verabreicht werden.
Fortgeschrittenes Alter mit verringerter Nierenleistung sowie Verminderung der Körperflüssigkeit können ebenfalls das Toxizitätsrisiko erhöhen. Patienten sind während der Behandlung ausreichend mit Flüssigkeit zu versorgen.
Vorsicht bei Früh- und Neugeborenen wegen der noch unreifen Nierenfunktion und der daraus resultierenden Verlängerung der Serumhalbwertszeit.
Die Behandlung mit Netromycin kann ein starkes Wachstum von nicht-empfindlichen Keimen zur Folge haben. Tritt dieser Fall auf, ist eine entsprechende Therapie indiziert.
Eine Kreuz-Allergie mit Gentamicin, Tobramicin und Sisomycin wurde nur selten festgestellt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D.
Aminoglykoside können über die Placenta in den fötalen Kreislauf gelangen. Eine Schädigung des Fötus ist daher nicht auszuschliessen.
Es gibt mehrere Berichte über vollständige, irreversible beidseitig angeborene Taubheit bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Streptomycin behandelt wurden. Von Frauen, die während der Schwangerschaft mit anderen Aminoglykosiden behandelt wurden, liegen keine Berichte über unerwünschte Wirkungen bei Müttern oder Neugeborenen vor.
Von einer Anwendung in der Schwangerschaft ist daher abzusehen, es sei denn, es handelt sich um eine vitale Indikation seitens der Mutter. Da kleine Mengen von Netilmicin mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte das Präparat in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, man würde das Stillen unterbrechen.
Da das Präparat jedoch über den Magen-Darm-Trakt praktisch nicht resorbiert wird, ist allenfalls eine Beeinflussung der Darmflora beim Säugling zu erwarten, die zu Durchfällen führen kann.
Unerwünschte WirkungenNephrotoxizität
Über Veränderungen der Nierenfunktionen - erkennbar durch die ansteigenden Werte von Blutharnstickstoff, Reststickstoff, Serumkreatinin, Verminderung der Kreatininclearance sowie Oligurie, Zylindurie und erhöhte Proteinurie - wurde berichtet. Dies trifft insbesondere für Patienten zu, bei denen eine Nierenfunktionseinschränkung bestand und die nicht mit entsprechend angepassten Dosen oder länger als empfohlen behandelt wurden. Da die Nierenschädigung in der Regel reversibel ist, kann das toxikologische Risiko angesichts der Schwere der mit Netilmicin behandelten Infektionen als gering angesehen werden. Die Gefahr einer Nierenschädigung ist bei alten Patienten am grössten.
Neurotoxizität
Die Inzidenz der Ototoxizität wird meist mit 0,4% angegeben. Tendenziell wird die Hörfunktion stärker beeinträchtigt als die Gleichgewichtsfunktion. Ototoxizität tritt ausser nach Überdosierung nur nach Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen auf. Ältere Patienten und solche mit vorbestehenden Hör- und Gleichgewichtsstörungen reagieren empfindlicher.
Da die primären Veränderungen am kochleären und vestibulären System irreversibel sind, sind bei diesen Patienten tägliche Kontrollen der Hör- und Gleichgewichtsfunktion notwendig. Gleichgewichtsstörungen, Schwindel und Ohrensausen sind Frühsymptome. Hörverlust ist möglich.
Sonstige Nebenwirkungen
Es wurden beobachtet: Erhöhung der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase, des Serumbilirubins, Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie (im Zusammenhang mit der Verschlechterung der Nierenfunktion), Eosinophilie, Leukopenie, Leukozytose. Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen (unklare Kausalität); Lethargie, Verwirrtheit und Desorientierheit (im Zusammenhang mit der Schädigung der vestibulären Funktion). Schmerzen an der Injektionsstelle (am ehesten bei intramuskulärer Injektion, bei zu langsamer Verteilung von Netilmicin), Thrombophlebitis.
InteraktionenDie gleichzeitige und/oder darauffolgende systemische oder lokale Anwendung von potentiell neurotoxischen und/oder nephrotoxischen Medikamenten wie Polymyxin B, Colistin, Cephaloridin, Kanamycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Neomycin, Streptomycin, Paramomycin, Viomycin und Vancomycin sollten vermieden werden. Der gleichzeitige Gebrauch von Netromycin mit stark wirkenden Diuretika wie Etacrynsäure oder Furosemid sollte vermieden werden, da diese Diuretika selbst eine Ototoxizität verursachen können. Bei der intravenösen Verabreichung können Diuretika die Toxizität der Aminoglykoside durch Veränderung der Antibiotika-Konzentration in Serum und Gewebe erhöhen.
Eine neuromuskuläre Blockade kann durch zusätzliche Verabreichung von Anästhetika, Muskelrelaxantien (wie Succinylcholin und Tubocurarin) und grösseren Bluttransfusionen auftreten. Eine solche Blockade kann meist mit Kalziuminjektionen behoben werden.
ÜberdosierungJe nach Höhe der Überdosis können verschiedene Massnahmen ergriffen werden. Bei Nierengesunden wird Absetzen oder Aussetzen der Medikation, verbunden mit guter Flüssigkeitszufuhr, ausreichen. Bei Niereninsuffizienten kann durch Hämodialyse (3-10 Std.) eine relativ rasche Senkung zu hoher Blutspiegel erreicht werden.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Netromycin bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Stand der InformationFebruar 1997.
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