Pharmakokinetik

Absorption
Die Verabreichung von Haloperidoldecanoat als intramuskuläre Depot-Injektion bewirkt eine langsame und verzögerte Freisetzung von freiem Haloperidol. Die Plasmakonzentrationen steigen allmählich an und erreichen gewöhnlich ihr Maximum in der ersten Woche nach der Injektion. Steady-state-Plasmaspiegel werden bei Patienten mit monatlichen Injektionen innerhalb von 2–4 Monaten erreicht.
Distribution
Die mittlere Haloperidol-Proteinbindung im Plasma beträgt bei Erwachsenen ungefähr 88 bis 92%, wobei diesbezüglich eine hohe interindividuelle Variabilität besteht. Haloperidol wird schnell in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, was am grossen Distributionsvolumen erkennbar ist (mittlere Werte 8 bis 21 l/kg nach intravenöser Gabe). Haloperidol passiert gut die Blut-Hirnschranke. Es passiert auch die Plazenta und wird in der Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Haloperidol wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Die Hauptabbauwege von Haloperidol beim Menschen sind Glucuronidierung, Ketonreduktion, oxidative N-Desalkylierung und Bildung von Pyridiniummetaboliten. Es wird nicht angenommen, dass die Metaboliten von Haloperidol wesentlich zu dessen Aktivität beitragen. Die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 sind in den Haloperidol-Metabolismus involviert. Die Hemmung oder Induktion von CYP3A4 bzw. die Hemmung von CYP2D6 kann sich auf den Haloperidol-Metabolismus auswirken. Eine Reduzierung der CYP2D6-Enzymaktivität kann erhöhte Haloperidolkonzentrationen zur Folge haben.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol nach intramuskulärer Injektion von Haloperidoldecanoat beträgt im Durchschnitt 3 Wochen und ist damit länger als bei Formulierungen ohne Decanoat, bei denen die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol im Durchschnitt bei 24 Stunden liegt. Die scheinbare Clearance von Haloperidol nach extravaskulärer Gabe liegt im Bereich von 0,9 bis 1,5 l/h/kg und ist bei langsamen Metabolisierern («Poor-Metabolizer») von CYP2D6-Substraten reduziert. Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, %) der Haloperidol-Clearance wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Schizophrenie auf 44% geschätzt. Nach intravenös verabreichtem Haloperidol wurden 21% der Dosis in den Fäzes und 33% im Urin ausgeschieden. Weniger als 3% der Dosis wird unverändert im Urin eliminiert.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Haloperidol nach intramuskulärer Injektionen von Haloperidoldecanoat ist dosisabhängig. Bei Dosen unter 450 mg besteht eine beinahe lineare Beziehung zwischen der Dosis und dem Haloperidol-Plasmaspiegel.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Eine Leberinsuffizienz kann jedoch erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Haloperidol haben, weil die Substanz vorwiegend in der Leber metabolisiert wird. Daher wird bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Anpassung der Dosierung empfohlen und zur Vorsicht geraten (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatobiliäre Störungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da weniger als 3% der verabreichten Haloperidol-Menge unverändert im Urin ausgeschieden werden, wird nicht erwartet, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Einfluss auf die Elimination hat. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung erforderlich, es wird aber zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden und insbesondere Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, dies aufgrund der langen Halbwertszeit von Haloperidol und seinem reduzierten Metaboliten sowie der Möglichkeit einer Akkumulation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Aufgrund des hohen Distributionsvolumens von Haloperidol und dessen hoher Proteinbindung werden durch Dialyse nur sehr geringe Mengen entfernt.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten waren die Haloperidol-Plasmakonzentrationen höher als bei jüngeren Erwachsenen, wenn jeweils die gleiche Dosierung gegeben wurde. Die Ergebnisse aus kleinen klinischen Studien lassen auf eine geringere Clearance und eine längere Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol bei älteren Patienten schliessen. Die Ergebnisse liegen innerhalb der beobachteten Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik. Bei älteren Patienten wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Ältere Patienten»).
Pharmakokinetik/pharmakodynamische Beziehungen
Therapeutische Konzentrationen
Basierend auf klinischen Studien mit Haloperidol wird bei den meisten Patienten mit akuter oder chronischer Schizophrenie ein therapeutisches Ansprechen bei Plasmakonzentrationen von 1 bis 10 ng/ml erreicht, wobei manche Patienten möglicherweise Konzentrationen bis zu 17 ng/ml benötigen.
Bei Patienten mit einem ersten Schizophrenie-Schub unter Behandlung mit kurzwirksamen Haloperidol-Formulierungen kann ein therapeutisches Ansprechen bereits bei Konzentrationen von 0,6 bis 3,2 ng/ml erreicht werden. Dies wurde ausgehend von Messungen der Besetzung des D2-Rezeptors geschätzt und unter der Annahme, dass eine 60- bis 80%ige Besetzung des D2-Rezeptors optimal ist, um ein therapeutisches Ansprechen zu erzielen und extrapyramidale Symptome zu begrenzen.
Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik und des Zusammenhangs zwischen Konzentration und Wirkung wird empfohlen, die individuelle Dosis von Haloperidoldecanoat dem Ansprechen des einzelnen Patienten entsprechend anzupassen. Dabei sind die Dauer des Zeitraums nach einer Umstellung der Dosis bis zum Erreichen einer neuen Steady-State-Plasmakonzentration und auch die zusätzliche Zeit bis zum Auftreten eines therapeutischen Ansprechens zu berücksichtigen.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls steigt mit der Haloperidoldosis und mit der Haloperidolkonzentration im Plasma.