Betablocker 

Zusammensetzung

Galenische Formen

Tabletten

Wirkstoff: 80 mg und 160 mg Sotalolhydrochlorid; Excip. pro compr.

Injektionslösung

Wirkstoff: Jede Ampulle enthält: 40 mg Sotalolhydrochlorid (10 mg/ml).

Hilfsstoffe: Acidum aceticum, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem pro 4 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

D,L-Sotalol blockiert die β-Rezeptoren (Vaughan Williams Klasse II), verlängert aber auch die atriale und ventrikuläre Refraktärperiode signifikant (Vaughan Williams Klasse III) und besitzt dadurch antiarrhythmische Eigenschaften. Sotalol hebt sich hinsichtlich der Behandlung von Arrhythmien aufgrund dieser Eigenschaften deutlich von anderen Betablockern ab.

β-blockierende Eigenschaften
Die β-blockierende Wirkung von Sotalol ist nicht kardioselektiv, die Wirkung erfolgt sowohl auf β 1 - als auch β 2 -Rezeptoren. Sotalol besitzt keine partiell agonistische Aktivität (ISA) und hat keine membranstabilisierenden Eigenschaften. Wie viele andere β-Blocker vermindert Sotalol die Reninsekretion. Durch die Wirkung auf β-Rezeptoren wird die Herzfrequenz reduziert (negativ chronotroper Effekt) und die Kontraktionskraft des Herzens reduziert (negativ inotroper Effekt). Durch diese Wirkungen reduziert sich der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels.

Elektrophysiologische Eigenschaften
Durch die Klasse-II-Wirkung wird der Sinuszyklus verlängert und somit die Pulsfrequenz verlangsamt, die AV-Knoten-Überleitungszeit wird verkürzt und die Refraktärzeit des AV-Knotens verlängert. Die Klasse-III-Wirkung beinhaltet eine Verlängerung des atrialen und ventrikulären monophasischen Aktionspotentials und der effektiven Refraktärzeit des atrialen und ventrikulären Muskels sowie der atrioventrikulären akzessorischen Reizleitung (soweit vorhanden), sowohl anterograd als auch retrograd. Sotalol beeinflusst die Depolarisationsphase nicht.
Mit oralen Dosen von 160 bis 640 mg/Tag zeigt das Oberflächen-EKG (1. Ableitung «Surface») eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalles, im QRS-Intervall werden keine signifikanten Veränderungen beobachtet.

Klinische Eigenschaften
Wie alle Betablocker weist Sotalex antianginöse und antihypertone Eigenschaften auf.
In einer randomisierten klinischen Studie [Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring (ESVEM)], wurde die akute sowie die Langzeitwirkung von Sotalol oder einem von 6 Klasse-I-Antiarrhythmika (Chinidin, Mexiletin, Propafenon, Procainamid u.a.) überprüft, bei Patienten mit dokumentierter anhaltender ventrikulärer Tachykardie/Flimmern (VT/VF), welche auch durch EPS (elektrophysiologische Stimulation) ausgelöst werden konnte. Die Gesamtansprechquote (EPS und Holter), bezogen auf die erste randomisierte Medikation, war 39% für Sotalol und 30% für die Gesamtheit der anderen Antiarrhythmika. Falls die Suppression der EPS-induzierten VT/VF verwendet wurde, war die Ansprechquote 36% für Sotalol gegenüber 13% bei allen anderen Antiarrhythmika. (Falls Holter-Monitoring verwendet wurde, war die Ansprechquote 41% für Sotalol gegenüber 45% bei allen anderen Antiarrhythmika). Im Vergleich zu allen übrigen Antiarrhythmika besass Sotalol in dieser Studie die niedrigste 2-Jahres-Mortalität (13% vs. 22%), die niedrigste Rate des Wiederauftretens von VT (30% vs. 60%) sowie die tiefste Abbruchrate (38% vs. 75-80%). Sotalol wurde bei 66% der Patienten mit einer Dosierung von 320-480 mg/Tag verabreicht, 16% erhielten 240 mg/Tag oder weniger, 18% erhielten 640 mg/Tag oder mehr.

Pharmakokinetik

Absorption
Die orale Bioverfügbarkeit von Sotalol beträgt über 90%. Nach oraler Verabreichung werden Spitzenplasmawerte nach 2,5 bis 4 Stunden erreicht und die Steady-state-Plasmaspiegel innerhalb von 2-3 Tagen. Bei Dosen zwischen 160 und 640 mg/Tag besteht eine Dosisabhängigkeit der Plasmakonzentrationen.
Die Absorption von Sotalex Tabletten wird bei Einnahme mit dem Essen um ungefähr 20% reduziert.
Eine intravenöse Verabreichung von 160 mg i.v. führt zu Plasmakonzentrationen von 1 bis 2 mg/l.

Distribution
Die Verteilung erfolgt in ein zentrales sowie ein peripheres Kompartiment (Zwei-Kompartiment-Modell). Der Übertritt durch die Blut-Hirn-Schranke erfolgt in geringem Ausmass. Sotalol wird in die Muttermilch ausgeschieden, durchquert die Plazentarschranke und kann in der Amnionflüssigkeit nachgewiesen werden. Das Verteilungsvolumen bei gesunden Probanden beträgt 2 l/kg. Sotalol wird nicht an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus
Sotalol wird nicht metabolisiert; dabei findet sich kein Unterschied bei den d- oder l-Enantiomeren.

Elimination
Die Elimination folgt einer biphasischen Kurve mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 12 Stunden (7-15 Stunden).
Die lange terminale Halbwertszeit erlaubt eine Verabreichung nur alle 24 Stunden. In Sonderfällen mit spezieller Risikosituation kann eine Aufteilung der Dosis in 2(-3) Einzelgaben erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Sotalol wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt 120 ml/min, die extrarenale Dosisfraktion Q 0  beträgt 0,15.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion muss die Dosis reduziert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Da Sotalol keinem first-pass-Effekt unterliegt, ist bei beeinträchtigter Leberfunktion keine Dosisanpassung notwendig.

Ältere Patienten: Eine mit dem Alter oft einhergehende Beeinträchtigung der Nierenfunktion muss bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden.
(Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Herzrhythmusstörungen
Sinusale und supraventrikuläre Tachykardien.
Behandlung und Prophylaxe lebensbedrohender oder prognostisch ungünstiger ventrikulärer Arrhythmien bei durch elektrophysiologische Stimulation oder Holter nachgewiesener Wirksamkeit.
Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen aufgrund einer Digitalis-Intoxikation: die durch intravenöse Injektion von Sotalex induzierte Normalisierung des Herzrhythmus kann durch oral erfolgende Behandlung aufrechterhalten werden.
Vorhofflattern und -flimmern.

Weitere Arrhythmien: Bei Arrhythmien aufgrund einer Kohlendioxyd-Akkumulation, exogener Katecholamine, einer Narkose bzw. eines Myokardinfarkts, die auf die übliche Behandlung nicht reagieren, kann Sotalex verabreicht werden.

Hypertonie: einzeln angewandt oder mit einem Diuretikum bzw. einem anderen antihypertensiven Wirkstoff kombiniert.

Postmyokardinfarkt-Vorbeugung: eine in den ersten 5-14 Tagen nach dem Myokardinfarkt angefangene Behandlung mit Sotalex 1× täglich senkt die Infarktrate sowie die Mortalität im ersten Jahr deutlich.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Orale Verabreichung: Sotalex kann einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden. Bei der Behandlung ventrikulärer Tachykardien empfiehlt sich eine Aufteilung der Tagesdosis in 2(-3) Einzelgaben. Meist genügen 2 Einzelgaben.
Die Anfangsdosis beträgt 80-160 mg pro Tag. Im Bedarfsfall kann die Dosis in wöchentlichen oder grösseren Abständen um jeweils 160 mg oder weniger gesteigert werden, bis der gewünschte Effekt (betreffs Arrhythmie, Blutdruck, Puls, Angina pectoris, Tremor) erreicht ist.
Die optimale Dosis liegt zwischen 160 und 320 mg täglich; die am häufigsten verabreichte Dosierung liegt bei 320 mg täglich.
Gewisse Patienten mit lebensbedrohlichen refraktären ventrikulären Arrhythmien können in seltenen Fällen bei normaler Nierenfunktion Dosierungen bis maximal 480 bis 640 mg pro Tag (in 2-3 Dosen verabreicht) erfordern.
Mit einem Diuretikum oder einem anderen Antihypertonikum kombiniert verabreicht, ist die Dosis eines der beiden Medikamente zu reduzieren. Anhebung bzw. Senkung der Dosierungen sind schrittweise und unter Kontrolle der klinischen Parameter vorzunehmen.

Intravenöse Verabreichung: Im allgemeinen werden zunächst 20 mg Sotalolhydrochlorid (2 ml Injektionslösung) während 5 Minuten intravenös gegeben. Nach 20 Minuten können weitere 20 mg Sotalolhydrochlorid langsam (1 mg/min etwa nach Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke) intravenös gegeben werden, jedoch nicht mehr als 1,5 mg/kg Körpergewicht.
Im Rahmen der elektrophysiologischen Stimulation werden 1,0 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht in 5 bis 15 Minuten über einen Perfusor gleichmässig infundiert. Während der Anwendung sollten Blutdruck und Elektrokardiogramm des Patienten kontinuierlich kontrolliert werden.
Bei wiederholter Anwendung sollte ein Dosierungsintervall von 6 Stunden nicht unterschritten werden.
Die intravenöse Verabreichung ist grundsätzlich auf eine Behandlung akuter Arrhythmien zu beschränken.

Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit von Sotalex bei Kindern sind nicht belegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren, da Sotalol hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird.
Bei Reduktion der Kreatinin-Clearance auf Werte von 10-30 ml/min (Serumkreatinin 175-440 µmol/l oder 2-5 mg/dl) ist eine Dosisreduktion auf die Hälfte, bei Werten < 10 ml/min (Serumkreatinin > 400 µmol/l oder 5 mg/dl) auf ein Viertel zu empfehlen.
Die Kreatinin-Clearance kann mit Hilfe folgender Formel geschätzt werden:
Clearance = (140-Alter) × Körpergewicht (kg): 72 × Serumkreatinin (mg/dl); 15% weniger bei Frauen.
Umrechnungsfaktor Serumkreatinin: µmol/l = mg/dl × 88,4; mg/dl = µmol/l × 0,0113.
Alternativ kann das Dosierungsintervall angepasst werden:

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Kreatinin-Clearance              Dosierungsintervall
(mg/min)                         (Stunden)          
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>60                              12                 
 30-60                           24                 
 10-30                           36-48              
<10                              Dosierung muss     
                                 individuell einge- 
                                 stellt werden      
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Anwendung
Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum Sotalex bei ventrikulären Herzrhythmusstörungen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Herzrhythmusüberwachung erfolgen. Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt oder stark eingeschränkter Herzleistung bedürfen bei der Einstellung ebenfalls einer sorgfältigen Überwachung (Monitorkontrolle).
Während der Behandlung sollten in regelmässigen Abständen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z.B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. 3 Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG).
Bei der Verschlechterung einzelner Parameter, z.B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT c -Zeit um mehr als 50% bzw. einer QT c -Verlängerung auf mehr als 500 msec oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen (siehe auch «Anwendungseinschränkungen: Vorsichtsmassnahmen»).
Die Anwendung von Sotalex i.v. 40 mg sollte nur unter klinisch stationären Bedingungen und kontinuierlicher Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und EKG erfolgen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Sotalol oder einen anderen Bestandteil der Tabletten resp. Injektionslösung.
Bronchialasthma, andere chronische obstruktive Lungenerkrankungen.
Kehlkopfödem, schwere allergische Rhinitis.
Kardiogener Schock.
Pulmonale Hypertonie mit Rechtsherzinsuffizienz (Cor pulmonale).
Den Herzmuskel schwächende Anästhesien.
Sinus-Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute), Sinusknotensyndrom (sick sinus syndrom).
Atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades ohne funktionierenden Herzschrittmacher.
Schwere Niereninsuffizienz.
Ketoazidose.
Dekompensierte Herzinsuffizienz.
Vererbtes oder erworbenes QT-Verlängerungs-Syndrom (long QT-Syndrom).

Vorsichtsmassnahmen
Im Unterschied zu klassischen reinen Betablockern ist Sotalex nur schwach negativ inotrop. Vor der Verabreichung von Sotalex bei kardialer Dekompensation wird trotzdem empfohlen, vorgängig eine adäquate Behandlung mit einem ACE-Hemmer, Digitalis und/oder Diuretika vorzunehmen. Bei Neuauftreten von Herzinsuffizienz bzw. entsprechenden Anzeichen ist unverzüglich eine adäquate Behandlung einzuleiten.
Einige Fälle von «torsades de pointes» (ventrikulärer Arrhythmie) wurden bei hypokaliämischen Patienten und solchen, die gleichzeitig mit Substanzen behandelt worden sind, welche mit dieser Art von Arrhythmie im Zusammenhang stehen, beobachtet. Situationen, die zu klinisch relevanten Elektrolytverlusten führen können, erfordern eine Unterbrechung der Behandlung. Vorsicht ist entsprechend geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika (Veränderung der Elektrolyte).
Eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, welche das QT-Intervall verlängern, oder solchen, welche mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen (insbesondere Chinidin, Disopyramide und trizyklische Antidepressiva), ist zu vermeiden.

Beziehung zwischen der Verlängerung des QT c -Intervalls und «Torsades de pointes»

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QTc-Intervalldauer unter       Inzidenz von         
Therapie (msec)                «Torsades de pointes»
----------------------------------------------------
<500                            1,3% (1787)         
 500-525                        3,4% (236)          
 525-550                        5,6% (125)          
>550                           10,8% (157)          
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Veränderung des QTc-           Inzidenz von         
Intervalls gegenüber dem       «Torsades de pointes»
Ausgangswert (msec)                                 
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 <65                           1,6% (1516)          
  65-80                        3,2% (158)           
  80-100                       4,1% (146)           
 100-130                       5,2% (115)           
>130                           7,1% (99)            
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Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B.
Tierversuche haben keine teratogene Wirkung auf den Fötus oder andere intrauterine Nebenwirkungen gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Sotalol passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut wirksame Konzentrationen. Zu einer Anwendung von Sotalol im ersten Trimenon der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
Deshalb sollte Sotalex ausser bei unumgänglichen Indikationen während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
Wegen der Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypotonie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen soll die Therapie mit Sotalol 48-72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, müssen Neugeborene 48-72 Stunden nach der Entbindung sorgfältig überwacht werden.
Sotalol kumuliert in der Muttermilch und erreicht dort wirksame Konzentrationen. Obwohl die mit der Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge hinsichtlich betablockierender Wirkungen überwacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Behandlung mit Sotalol treten gelegentlich Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien und Kältegefühl an den Gliedmassen auf.
Gastrointestinale Beschwerden, die Auslösung von obstruktiven Ventilationsstörungen, Hautreaktionen, Konjunktivitis, Schlafstörungen, die Verstärkung einer Herzinsuffizienz, Bradykardie, AV-Überleitungsstörungen und unerwünschter Blutdruckabfall sind selten zu beobachtende Nebenwirkungen. Darüber hinaus kann es zur Verstärkung von peripheren Durchblutungsstörungen, zur Einschränkung des Tränenflusses, zur Hypoglykämie, zu depressiven Verstimmungen, zu Mundtrockenheit, zu Muskelkrämpfen bzw. Muskelschwäche, und zu Potenzstörungen kommen. In vereinzelten Fällen ist eine Verstärkung der Angina-pectoris-Anfälle nicht auszuschliessen. In Einzelfällen sind unter Sotalol Sehstörungen und Keratokonjunktivitis beobachtet worden.
Insbesondere bei Patienten mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion kann es zu arrhythmogenen Effekten kommen.
Antiarrhythmika der Klassen I und III zeigen in Studien ein gewisses proarrhythmisches Potential. Bei Sotalol besteht offensichtlich eine Abhängigkeit der Proarrhythmie vom Zeitpunkt (erste 3 Tage) bzw. der Dosierung (> 320-640 mg bzw. keine Dosisanpassung bei Niereneinschränkung) bzw. dem QT c -Intervall (> 500 msec).

Prozentuales Auftreten von «Torsades de pointes» und durchschnittlicher QT c -Intervalldauer in Abhängigkeit der täglichen Dosis bei Patienten mit anhaltenden VT/VF

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Tägliche Dosis    Inzidenz der    Durchschnittliches
(mg)              «Torsades de    QTc-Intervall*    
                  pointes»        (msec)            
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  80              0% (69)         463 (17)          
 160              0,5% (832)      467 (181)         
 320              1,6% (835)      473 (344)         
 480              4,4% (459)      483 (234)         
 640              3,7% (324)      490 (185)         
>640              5,8% (103)      512 (62)          
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Interaktionen

Antiarrhythmika: Antiarrhythmika der Klasse Ia (Disopyramid, Chinidin, Procainamid) sowie andere Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron) sollten nicht zusammen mit Sotalex verabreicht werden, da sie die Refraktärzeit verlängern.

Digoxin: Unter gleichzeitiger Therapie mit Sotalex wurden vermehrt proarrhythmische Effekte festgestellt. Eine mögliche Ursache dafür kann auch die zugrundeliegende Krankheit (Herzinsuffizienz) sein.

Kalziumantagonisten: Infolge der möglichen additiven Effekte bezüglich der atrioventrikulären Reizleitung oder der ventrikulären Funktion sowie einer möglichen Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung sollte diese Kombination mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Insulin sowie orale Antidiabetika: Siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».

Beta-2-Stimulantien (Salbutamol, Terbutalin u.a.): Die Dosierung muss möglicherweise erhöht werden.

Antisympathotonika (Reserpin, Guanethidin): Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden, ob eine verstärkte Hypotonie oder Bradykardie auftritt, da diese Symptome Anzeichen einer möglichen Synkope sein können.

Clonidin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sotalex soll Clonidin mit Vorsicht abgesetzt werden, da eine eventuelle «Rebound-Reaktion» (Absetzphänomen) verstärkt auftreten kann.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Sotalol mit Diuretika soll eine Überprüfung des Elektrolythaushaltes erfolgen (siehe auch «Anwendungseinschränkungen»).
Mit Warfarin wurden keine Interaktionen beobachtet.
Antidepressiva, Anästhetika, Narkotika, (siehe unter «Anwendungseinschränkungen»).

Überdosierung

Die Symptomatik einer Sotalol-Intoxikation ist insbesondere von der kardialen Ausgangssituation (linksventrikuläre Funktion, Herzrhythmusstörungen) abhängig. Bei ausgeprägter Herzinsuffizienz können bereits geringe Dosen eine Verschlechterung der kardialen Situation bewirken.
Das klinische Bild zeigt, abhängig vom Ausmass der Intoxikation, im wesentlichen kardiovaskuläre und zentralnervöse Symptome wie Müdigkeit, Bewusstlosigkeit, Pupillenerweiterung, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle, Hypotonie, Bradykardie bis zur Asystolie, deutliche QT-Verlängerung, Bronchospasmen und Hypoglykämie. Bei starker Bradykardie können ventrikuläre Extrasystolen einfallen, die ventrikuläre Tachykardien bzw. «Torsades de pointes» auslösen können. Symptome des Herz-Kreislauf-Schocks sind ebenfalls aufgetreten.

Therapie bei Überdosierung
Tabletten/Ampullen: Medikamentös sollte, wenn nötig, sofort mit 1-2 mg Atropin intravenös (Bolus) und ggf. anschliessend mit 500 µg Orciprenalin langsam intravenös behandelt werden, auch Gabe von Isoprenalin, Dopamin, Dobutamin und Adrenalin sind möglich. Kommt es zu Bronchospasmen, sollte mit intravenösen Gaben von Aminophyllin oder inhalativer Anwendung von Isoprenalin behandelt werden.
Glukagon initial 0,2 mg/kg Körpergewicht als Kurzinfusion, anschliessend 0,5 mg/kg × 12 Stunden.
Ampullen/(Tabletten nach Auftreten atypischer ventrikulärer Arrhythmie): es empfiehlt sich das Legen eines rechtsventrikulären passageren Schrittmachers, da die Situation erfahrungsgemäss mit einer Stimulation auf 80-100 Schlägen/min beherrscht werden kann.
Hämodialyse: Sotalex ist hämodialysierbar. Unter einer Hämodialyse sinkt die Eliminationshalbwertszeit auf 6,9 ± 1,2 Stunden. Nach Abschluss einer Hämodialyse ist mit einem erneuten, geringfügigen Ansteigen des Serumspiegels zu rechnen, da Sotalex aus tieferen Kompartimenten in das Serumkompartiment freigesetzt wird.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Vor Kinderhand sorgfältig geschützt aufbewahren.

Haltbarkeit
Vor Licht schützen, bei Raumtemperatur aufbewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

42190, 44078.

Stand der Information

Juni 1994.
RL88