Zusammensetzung

Sirup

Wirkstoffe: Dextromethorphan, Pseudoephedrin, Chlorphenamin.

Wirkstoffmenge pro 5 ml (= 1 Messlöffel): 10 mg Dextromethorphani-hydrobromidum corresp. 7,33 mg Dextromethorphanum, 20 mg Pseudoephedrini-hydrochloridum und 2 mg Chlorphenamini-maleas.

Hilfsstoffe: Natrii benzoas (E 211), Sorbitolum, Saccharinum, Aromatica.

Eigenschaften/Wirkungen

Benical ist wirksam gegen Husten. Zudem besitzt das Präparat antiallergische Eigenschaften.
Dextromethorphan ist ein Morphinderivat. Dextromethorphan und sein pharmakologisch aktiver Metabolit Dextrorphan dämpfen den Hustenreflex durch Erhöhung der zentralen Reizschwelle.
Dextromethorphan und Dextrorphan binden im ZNS u.a. an Sigma- und PCP2-Rezeptoren (Dopamin-Wiederaufnahme). Dextrorphan ist zudem ein N-Methyl-D-Aspartat-Antagonist.
Dextromethorphan und Dextrorphan können im ZNS akkumulieren, insbesondere bei CYP2D6-defizienten Personen, bei längerer Anwendung (mehr als eine Woche) von höheren als den empfohlenen Dosierungen. Die Wirkdauer ist deshalb von der Dosierung und der Anwendungsdauer (siehe Pharmakokinetik) abhängig.
Die übermässige Verstärkung der unerwünschten Wirkung bei längerer Anwendung wird mit der zentralen Akkumulation in Verbindung gebracht.
Das Sympathomimetikum Pseudoephedrin als Bronchodilator ist ineffektiv, schwellt jedoch die Schleimhäute ab und bewirkt eine Sekretionsverminderung in den Atemwegen. Seine zentral stimulierende Wirkung ist schwach ausgeprägt. Hingegen kann es Herzfrequenz und Schilddrüsenaktivität leicht steigern.
Chlorphenamin ist ein Antihistaminikum. Es dämpft allergische Reaktionen und deren Folgeerscheinungen, wie Niesen, Augenbrennen und Tränenfluss.
Benical Sirup ist mit Saccharin und Sorbit gesüsst. Er ist deshalb zahnschonend und für Diabetiker unter Anrechnung in ihrer Diät verwendbar (1 Messlöffel enthält 1,05 g verwertbare Kohlenhydrate (0,105 Obstwerte, bzw. 25 kJ bzw. 6 kcal).

Pharmakokinetik

Absorption
Dextromethorphan wird nach oraler Verabreichung aus dem Darm rasch und praktisch vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2-3 Stunden erreicht.
Pseudoephedrin wird ebenfalls rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Chlorphenamin nach oraler Gabe beträgt ca. 50%. Es erscheint nach 30-60 Minuten im Plasma und der Plasmaspitzenwert wird nach 2-6 Stunden erreicht.

Distribution
Zur Verteilung von Dextromethorphan und Dextrorphan sind keine quantitativen Daten verfügbar, doch ist bekannt, dass beide Substanzen in das ZNS aufgenommen werden. Eine Plasma-Eiweissbindung wurde bisher nicht nachgewiesen. Dextromethorphan und seine Metaboliten treten in geringen Mengen in die Muttermilch über, doch ist nicht bekannt, ob sie die Plazentarschranke passieren.
Zur Verteilung von Pseudoephedrin in die Gewebe liegen keine Angaben vor, doch ist anzunehmen, dass sie, wie bei anderen organischen Basen, rasch erfolgt.
Pseudoephedrin passiert sowohl die Blut-Hirn-Schranke wie die Plazenta-Barriere. Das Verteilungsvolumen von Chlorphenamin liegt bei 1-10 l/kg. Im Plasma sind 69-72% an Proteine gebunden. Chlorphenamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird in kleinen Mengen in die Muttermilch freigesetzt, aber es ist nicht bekannt, ob es analog zu anderen H1-Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin), die Plazentarschranke übertreten kann. Chlorphenamin tritt in den Speichel über.

Metabolismus
Dextromethorphan unterliegt einer ausgeprägten ersten Leberpassage. Der Nachweis des aktiven Metaboliten Dextrorphan im Plasma ist bereits etwa 15 Minuten nach oraler Einnahme von Dextromethorphan möglich. Maximale Plasmaspiegel von Dextrorphan werden nach 1-2 Stunden erreicht. Dextromethorphan wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, und der Metabolismus ist sättigbar. Die Hauptmetaboliten nach O- und N-Demethylierung sind das pharmakologisch aktive Dextrorphan sowie dessen inaktives Glucuronid und dessen Sulfat-Ester. Weitere Metaboliten sind Methoxy-Methorphane und Hydroxy-Methorphane. In der Leber wird Pseudoephedrin kaum metabolisiert (weniger als 1%). Insbesondere erfolgt keine metabolische Umwandlung von Pseudoephedrin durch Monoaminoxydase. Es wird zu 55%-96% unverändert im Urin ausgeschieden.
Chlorphenamin wird bei der Passage durch die Magen-Darm-Mukosa und in der Leber metabolisiert (First-Pass-Effekt), und zwar in einen monodemethylierten (ca. 22%) und einen didemethylierten (ca. 3%) Metaboliten.

Elimination
Dextromethorphan und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeiten von Dextromethorphan und damit auch von Dextrorphan sind von der eingenommenen Dosis und vom CYP2D6- Phänotyp der Patienten (siehe unten) abhängig, und sie steigen zusätzlich mit zunehmender Anwendungsdauer. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan variiert deshalb stark: In einer Studie betrug die Eliminationshalbwertszeit bei langsamen Metabolisierern ca. 30 Stunden, bei schnellen Metabolisierern war die Halbwertszeit ohne Stoffwechselblockade nicht messbar. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan beträgt 2,5 bis 3,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Pseudoephedrin beträgt mehrere Stunden, ist aber stark abhängig von den Aziditätsverhältnissen: Bei pH-Werten von 5,5-6 im Urin wurden Eliminationshalbwertszeiten von fünf bis acht Stunden gemessen, bei pH 8 betrugen sie 9 bis 15 Stunden. Die Elimination von Chlorphenamin und 2 desmethylierten Metaboliten erfolgt vorwiegend renal, abhängig vom pH des Urins, wobei zwischen 20 und 35% unverändert ausgeschieden werden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Metabolismus und Elimination von Dextromethorphan sind bei Patienten mit einem CYP2D6-Mangel stark verzögert. Auf Grund eines genetischen Polymorphisumus zählen 10 bis 15% der Bevölkerung zu den sogenannten langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ).
Bei einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung muss ebenfalls mit einer verzögerten Elimination gerechnet werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Husten, insbesondere trockener Reizhusten.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Benical richtet sich nach der Tagesdosis von Dextromethorphan von 1 mg/kg Körpergewicht und wird auf drei bis vier Einzeldosen über den Tag verteilt.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren: 3-4 mal 1-2 Messlöffel pro Tag.
Um nächtliche Hustenattacken während mindestens acht Stunden zu verhindern, kann die abendliche Dosis bei Bedarf verdoppelt werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit auf Dextromethorphan, Pseudoephedrin, Chlorphenamin oder andere Inhaltsstoffe;
schwere Hyptertonie;
schwere koronare Herzkrankheit, Arryhthmien;
Epilepsie;
Engwinkelglaukom;
Harnverhalten;
akuter Bronchialasthmaanfall;
gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer oder mit einem serotoninergen Medikament (z.B. gewisse Antidepressiva und Anorektika);
Fruktose-Intoleranz, z.B. bei hereditärem Fruktose-1,6-diphosphatase-Mangel (beim metabolischen Abbau des in diesem Präparat enthaltenen Süssstoffes Sorbit entsteht Fruktose);
Kinder unter 1 Jahr. Nicht für Jugendliche unter 16 Jahren bestimmt.

Vorsichtsmassnahmen
Antitussiva sollten ohne Abklärung der Ursache des Hustens nur kurzfristig eingenommen werden.
Bei Asthma bronchiale, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Zuständen mit einer respiratorischen Insuffizienz oder erhöhter bronchialer Schleimbildung, ist Benical mit Vorsicht anzuwenden. Dextromethorphan ist ein Substrat, der Metabolit 3-Methoxymorphinon, ein Hemmer von CYP2D6, weshalb die gleichzeitige Einnahme anderer CYP2D6-Hemmer und von Medikamenten, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, vermieden werden sollte. Dies betrifft insbesondere gewisse Antidepressiva, Anorektika, Betablocker und Antihistaminika (siehe Kontraindikationen, Interaktionen und Überdosierung).
Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden.
Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen, muss die Behandlung sogleich abgebrochen werden und, nötigenfalls, sind die notwendigen Massnahmen einzuleiten (siehe Überdosierung). Bei Langzeitbehandlung muss die Leberfunktion kontrolliert werden.
Bei Patienten mit kardiovaskulären oder thyreoidalen Erkrankungen, Diabetes, Prostatahypertrophie oder Glaukom soll die Behandlung vorsichtig erfolgen. Dies gilt auch für ältere Patienten, die gegenüber Sympathomimetika wie Pseudoephedrin empfindlich reagieren können.
Benical kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei längerer Anwendung des Präparates sowie bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Für Dextromethorphan sind bisher keine teratogenen Effekte bekannt geworden. Für andere Substanzen vom Dextromethorphan-Typ ist jedoch bekannt, dass sie die zerebrale Entwicklung des Foeten beeinträchtigen können. Falls Dextromethorphan pränatal verabreicht wird, kann eine atemdepressive Wirkung beim Neugeborenen nicht ausgeschlossen werden. Benical darf während des letzten Trimesters nicht eingenommen werden, da es nicht ausgeschlossen ist, dass schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, z.B. Krampfanfälle durch das Chlorphenamin, beim Fötus und beim Neugeborenen verursacht werden können. Benical sollte deshalb während der Schwangerschaft nur nach kritischer Abwägung von Nutzen und Risiko und nur unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden.
In der Stillzeit sollte Benical nicht verabreicht werden, da Chlorphenamin in der Muttermilch freigesetzt wird und da dieses Antihistaminikum zu potentiell schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beim Säugling führen kann. Bei dringender Indikationsstellung muss die Mutter abstillen. Ein Übergang von Pseudoephedrin in die Muttermilch kann nicht ausgeschlossen werden. Säuglinge können darauf besonders empfindlich reagieren.
Dextromethorphan und der Metabolit Dextrorphan werden nur in geringem Ausmass in die Muttermilch ausgeschieden. Es wird von einer Anwendung von Benical während der Stillzeit abgeraten.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen sind z.T. von der Dosierung und der Anwendungsdauer abhängig (siehe Pharmakokinetik und Überdosierung).
Gelegentlich wurden nach Einnahme von Dextromethorphan Nebenwirkungen, wie Nausea, Erbrechen, Obstipation, Sedation, und Schwindel beobachtet.
Selten wurde über Inappetenz, Diarrhöe, Verwirrtheit, Unruhe, Atemdepression, allergische Reaktionen wie Gesichtsödem, Dyspnoe, Bronchospasmen, Schwitzen, Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Hautreaktionen berichtet.
Der Sedationseffekt tritt häufig auf (Schläfrigkeit, Verminderung der Reaktionsbereitschaft; siehe Vorsichtsmassnahmen).
Gelegentlich können die anticholinergischen Wirkungen von Chlorphenamin auftreten, wie zum Beispiel: Mund-, Nasen- und Halstrockenheit, Verstopfung, Augenakkommodationsstörungen, Miktionsbeschwerden, Glaukomauslösung, Aufregung (besonders bei Kindern), Nervosität, Schlafstörungen.
Vereinzelte Fälle von Knochenmarkdepression wurden nach Gabe von Chlorphenamin beobachtet. In seltenen Fällen und besonders bei anfälligen Patienten können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut (Exantheme, Hautjucken, Urticaria) und der Atemwege (Bronchospasmen, besonders bei Bronchialasthmatikern; siehe Vorsichtsmassnahmen) auftreten.
Pseudoephedrin kann zu einer leichten Steigerung der Herzfrequenz und der Schilddrüsenaktivität führen.
Wie mit allen Antihistaminika wird auch mit Chlorphenamin gelegentlich leichte Sedation oder aber zentrale Stimulation beobachtet.

Interaktionen

Dextromethorphan
Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und von andern Medikamenten, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere gewisse Antidepressiva (einige Serotonin-wiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), H2-Rezeptor-Antagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nicht-sedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadine). Siehe auch Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen.
Alkohol kann die unerwünschten Wirkungen von Dextromethorphan verstärken. Die gleichzeitige Gabe von serotoninergen Medikamenten kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (siehe Kontraindikationen).
Der Effekt zentralwirksamer Stimulantien (Sympathomimetika, Antidepressiva usw.) könnte durch Pseudoephedrin und/oder Chlorphenamin möglicherweise verstärkt werden. Benical sollte wegen seines Gehalts an Pseudoephedrin (Monoamin) nicht an Patienten verabreicht werden, die mit Monoaminoxydasehemmern behandelt werden.
Die Interaktion zwischen Chlorphenamin und Phenytoin (Antiepileptikum) zeigt sich in einer Erhöhung des Blutdrucks. Eine hypertensive Krise kann im Fall einer Kombination mit einem MAO-Hemmer auftreten (siehe Kontraindikationen).
Chlorphenamin kann die Wirkung von Betahistin und der Kortikosteroide herabsetzen. Bei gleichzeitiger Verabreichung eines zentral wirkenden Beruhigungsmittels (Barbiturate, Benzodiazepine, Clonidin, Morphinderivate usw.) ist eine verstärkte Wirkung zu erwarten. Atropin und andere atropinähnliche Substanzen (trizyklische Antidepressiva, Parkinsonpräparate und Spasmolytika anticholinergischen Typs usw.) verstärken die Atropin-Nebenwirkungen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Alkohol kann die sedative Wirkung von Chlorphenamin verstärken. Während der Behandlung ist daher vom Alkoholgenuss abzuraten.

Überdosierung

Dextromethorphan

Symptome
Eine Überdosierung mit Dextromethorphan kann direkt (akut), aber auch bei einer mehr als 3-4 Tage dauernden Einnahme höherer Dosen sowie bei Vorliegen einer verzögerten Elimination (genetisch bedingt oder durch Interaktionen) auftreten und zu folgenden Symptomen führen: Verstärkung der weiter oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen, insbesondere der zentralen Effekte und einer Atemdepression. Des weiteren Tachykardie, Blutdruckanstieg, verschwommenes Sehen, Nystagmus, Ataxie, Krampfanfälle, Erregbarkeit, Halluzinationen und Psychosen.
In seltenen Fällen kann eine Überdosierung mit Dextromethorphan zum Koma führen. Einzelfälle von Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen verliefen fatal.

Therapie
Behandlung einer Dextromethorphan Überdosierung: Speziell bei Vorliegen einer Atemdepression haben sich Naloxon und bei Krämpfen Benzodiazepine als wirksames Antidot erwiesen.

Chlorphenamin

Symptome
Diese Effekte zeigen sich zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach der Dosisabsorption und können mehrere Tage andauern: Erregung (besonders beim Kind), Depression des zentralen Nervensystems (besonders bei Erwachsenen), Muskelverspannung, Krampfanfälle, Hyperthermie, Hypotension, cardio-vaskulärer Kollaps, Lähmung des Atemzentrums und Koma. Kinder reagieren bei einer Chlorphenaminüberdosierung besonders empfindlich und, in vereinzelten Fällen, hatte eine Chlorphenaminüberdosierung beim Kleinkind ein tödliches Ende.

Therapie
Eine symptomatische Behandlung und Erhaltungstherapie sind angezeigt, einschliesslich künstlicher Beatmung und Spasmolytika, falls nötig.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

44130.

Stand der Information

Juli 2001.
RL88