Hypotone und orthostatische Kreislauf-regulationsstörungen 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Etilefrini hydrochloridum et Dihydroergotamini mesilas.

Filmtabletten zu 20 mg et 2 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Tropflösung zu 10 mg/ml et 2 mg/ml.

Hilfsstoffe: Excip. ad sol. pro 1 ml corresp. 20 Guttae.

Eigenschaften/Wirkungen

Dihydergot plus wirkt durch seine beiden Komponenten tonisierend auf die Gefässe. Die Blutzirkulation wird durch die Erhöhung eines zu niedrigen Blutdruckes im Liegen bzw. durch die Verminderung des Blutdruckabfalles beim Aufstehen verbessert.
Während Dihydroergotamin vorwiegend am venösen Teil des Kreislaufs angreift (Kapazitätsgefässe), unterstützt Etilefrin die Herzfunktion und erhöht den arteriellen Gefässtonus. Somit wirken die beiden Substanzen syner­gis­tisch auf die Blutdruckregulation.

Pharmakokinetik

Absorption

Dihydroergotamin wird nach oraler Verabreichung mit einer Halbwertszeit von 10 bis 20 min zu 30% absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1 h erreicht. Die Substanz unterliegt in der Leber einem hohen First-Pass-Effekt von 97%. Die Bioverfügbarkeit der unveränderten Substanz beträgt etwa 1%.

Etilefrin wird aus den Tabletten verzögert freigesetzt und erreicht nach 3-4 h maximale Plasmakonzentrationen, die über die Dauer von ungefähr 6 h nahezu konstant bleiben. Aus der Tropflösung wird Etilefrin schnell und vollständig absorbiert.

Distribution

Dihydroergotamin wird zu 93% an Plasmaproteine gebunden und besitzt ein Verteilungsvolumen von etwa 2500 l.

Etilefrin wird zu 23% an Plasmaproteine gebunden und besitzt ein Verteilungsvolumen (Vd-Beta) von 2,25 l/kg Körpergewicht.

Metabolismus
Der aus 5-7% der verabreichten Dosis entstehende 8-Hydroxymetabolit von Dihydroergotamin besitzt im Menschen die gleiche Aktivität wie die Muttersubstanz. Somit beträgt die Verfügbarkeit der aktiven Substanz 6-8%.

Etilefrin wird zu 80% in der Leber konjugiert.

Elimination
Die Clearance von Dihydroergotamin beträgt ca. 1,5 l/­min. Die Elimination aus dem Plasma ist biphasisch mit einer Halbwertszeit von 1,5 h in der Alpha- und 15 h in der Beta-Phase. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle in die Faeces. Die Urinausscheidung von Muttersubstanz und Metaboliten beträgt ca. 3%.
Die Halbwertszeit von oral verabreichtem, nicht retardiertem Etilefrin beträgt 2-2,5 h. Die Substanz wird hauptsächlich als Sulfat, z.T. als Glucuronid über die Nieren ausgeschieden; 11% werden unverändert renal eliminiert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypotone und orthostatische Regulationsstörungen des Kreislaufs mit Symptomen wie Kollapsneigung, Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und chronische Müdigkeit.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren:

Tabletten: morgens und abends je 1 Tablette; in schweren Fällen 3×/d 1 Tablette bis zum Eintreten der erwünschten Wirkung.
Die Tabletten sind unzerkaut, am besten mit etwas Flüssigkeit, einzunehmen.

Tropflösung: 3×/d 20 Tropfen mit etwas Flüssigkeit bis zum Eintreten der erwünschten Wirkung.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Mutterkornalkaloiden, Etilefrin oder einem anderen Inhaltsstoff.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Zustände, die auf vasospastische Reaktionen anfällig machen: Raynaud Syndrom, Arteriitis temporalis, Koronarkrankheiten, Herzinfarkt, Angina pectoris (insbesondere instabile Angina und Ruheangina), ungenügend kontrollierte Hypertonie, Sepsis, obliterierende Gefässkrankheiten.
Hyperthyreoidismus, Phäochromozytom, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung und Engwinkelglaukom.
Gleichzeitige Behandlung mit vasokonstriktiven Wirkstoffen (inkl. Ergotalkaloide, Sumatriptan und andere selektive vaskuläre 5-HT1-Rezeptor-Agonisten) (s. «Interaktionen»).
Gleichzeitige Behandlung mit gewissen Cytochrom-P450-Hemmern (Makrolid Antibiotika, HIV-Proteasen- Hemmern, reverse Transkriptase Inhibitoren, Azolantimykotika, Cimetidin, Grapefruitsaft) (siehe «Interaktionen»).
Da Dihydroergotamin vorwiegend in der Leber metabolisiert wird, darf Dihydergot plus bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist bei Patienten mit Rhythmusstörungen geboten.
Bei Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer Nierenerkrankung ist Vorsicht geboten und die Dosierung von Dihydergot plus zu reduzieren.
Patienten mit einer Vorgeschichte von fibrotischen Störungen, wie retroperitoneale und pleurale Fibrose, müssen sorgfältig überwacht werden bzw. dürfen Dihydergot plus nicht über eine längere Zeitdauer erhalten.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Dihydergot plus ist kontraindiziert während der Schwangerschaft, weil Dihydroergotamin oxytoxische und vasokonstriktive Wirkungen auf die Plazenta und die Nabelschnur ausübt.
Dihydroergotamin tritt wahrscheinlich in die Muttermilch über. Dihydergot plus ist deshalb bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Vor allem bei höherer Dosierung kann Dihydergot plus über seine Wirkungen auf den Kreislauf (z.B. Tachykardie) und auf das Zentralnervensystem (z.B. Unruhe) das Reaktionsvermögen, z.B. im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen.
Patienten die unter Schwindel oder Störungen des Zentralnervensystems, inkl. visuelle Störungen, leiden, sollten keine Motorfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Nicht-migränebedingte: Diarrhoe, Nausea und Erbrechen sowie allergische Reaktionen (Exanthem, Gesichtsöem, Urtikaria und Dyspnoe) können gelegentlich auftreten. In seltenen Fällen kann es zu Herzklopfen, Muskelschmerzen kommen. Prästhesien (z.B. Gefühllosigkeit, Kribbeln) in den Fingern und Zehen sowie Symptome von myokardialen Ischämien (z.B. präcordiale Schmerzen) und einige Fälle von Herzinfarkten wurden nach parenteraler Administration von Dihydroergotamine beobachtet. Nach oraler Administration sind solche Wirkungen extrem selten.
Bei wenigen Patienten, die jahrelang regelmässig Dihydroergotamin p.o. eingenommen haben, wurden fibrotische Veränderungen vor allem in der Pleura (mit den klinischen Zeichen von z.B. Hustenreiz in Verbindung mit Atemnot) und im Retroperitonealraum (z.B. mit Rückenschmerzen und Problemen beim Wasserlassen) beobachtet. Einige Fälle von fibrotischen Veränderungen der Herzklappen wurden ebenfalls beobachtet.
Besonders bei hoher Dosierung können auch Unruhe, Kopfschmerzen, Tachykardie, Angina pectoris, Bradykardie, arterielle Durchblutungsstörungen (z.B. Extremitätenischämien u.a.), Arterienspasmen, Gangrän, Hautreaktionen und Schwitzen auftreten; bei Anwendung einer hohen Dosierung kann es in seltenen Fällen zu Gefäss­spasmen, vorwiegend in den unteren Extremitäten, kommen. Werden Anzeichen von Gefässspasmen beobachtet, sollte Dihydergot plus abgesetzt und die Behandlung mit einem peripheren Vasodilatator aufgenommen werden (siehe «Überdosierung»).
Andere unerwünschten Wirkungen sind Hypertonie, Schläfrigkeit, Bauchschmerzen und Diarrhoe.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P450-3A (CYP3A) Hemmern wie Makrolid-Antibiotika (wie Clarithromycin, Troleandomycin, Spiramycin oder Erythromycin), Azolantimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), HIV-Protease- oder reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Ritronavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin), Cimetidin oder Grapefruitsaft mit Dihydergot plus sollte vermieden werden (s. «Kontraindikationen»), da dies zu einer erhöhten Exposition mit Dihydroergotamin und dadurch zu Ergottoxizität (Vasospasmen und Ischämien der Extremitäten oder anderer Gewebe) führt. Dihydroergotamin hat sich als CYP 3A-Hemmer herausgestellt. Mit anderen P 450 Isoenzymen sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.
Die gleichzeitige Anwendung gefässverengender Mittel einschliesslich Ergotalkaloide, Sumatriptan, und andere selektive 5-HT1-Rezeptor-Agonisten und Nikotin (z.B. schweres Rauchen) sollte vermieden werden, da dies zu einer Vasokonstriktion führen kann (s. «Kontraindikationen»).
Obschon die Kombination von Beta-adrenorezeptorenblockierenen Mitteln (z.B. Propranolol) und Dihydergot im Allgemeinen gut vertragen wird, ist bei Patienten mit peripheren Zirkulationsstörungen Vorsicht angezeigt.
Dihydroergotamin verringert die Wirkung von Nitroglycerin.
MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva und Guanethidin können die sympathomimetische Wirkung von Etilefrin verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung von Herzglykosiden und/oder Halothan kann zu Rhythmusstörungen führen.

Überdosierung

Symptome: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tachykardie, Herzarrhythmien, Schwindel, Agitation, periphere Anzeichen und Symptome von Gefässspasmen (z.B. Empfindungslosigkeit, Kribbeln und Schmerzen in den Extremitäten), Koma.

Behandlung: Die Gabe von Aktivkohle empfiehlt sich. Wurde das Mittel erst vor kurzem eingenommen, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Symptomatische Behandlung unter strenger Überwachung des Herzkreislaufs. Bei schweren vasospastischen Reaktionen empfehlen sich die intravenöse Verabreichung eines peripheren Vasodilatators wie Nitroprussid, Phentolamin oder Dihydralazin, die lokale Applikation von Wärme auf den befallenen Bezirk und Pflegemassnahmen zur Verhütung einer Gewebeläsion. Bei Verengung der Herzkranzgefässe ist eine geeignete Behandlung z.B. mit Nitroglycerin aufzunehmen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Dihydergot plus soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

44422, 48186.

Stand der Information

April 2003.
RL88