Zusammensetzung

Wirkstoffe
Terlipressini diacetas pentahydricum.
Hilfsstoffe
Pulver: Mannitolum (E 421), Acidum hydrochloridum dilutum.
Lösungsmittel: Natrii chloridum (corresp. Natrium 17,7 mg/5 ml), Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akutbehandlung blutender Oesophagusvarizen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene
Patienten mit >50 kg Körpergewicht: 1-2 mg Glypressin i.v. alle 4-6 Std.
Patienten mit <50 kg Körpergewicht: 1 mg Glypressin i.v. alle 4-6 Std.
Die maximale Tagesdosis beträgt 12 mg (2 mg/4 h) während der ersten maximal 36 Stunden, danach 6 mg. Unter der Anwendung sind kontinuierliche Blutdruck- und EKG-Kontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Therapiedauer
Bis zum Erreichen eines kompensierten Status, jedoch nicht länger als 5 Tage.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung. Bolus-Injektion in die Vena basilica, jedoch nicht in eine Vene des Handrückens.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Terlipressin bei Patienten ≥65 Jahre liegen keine spezifischen Daten vor. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind daher nicht möglich.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Terlipressin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Terlipressin wurde bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

·Koronarinsuffizienz, insbesondere aktuelle oder kurz zurückliegende (innerhalb der letzten 3 Monate) ischämische kardiovaskuläre Ereignisse;
·Schwangerschaft;
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die antidiuretische Wirkung von Glypressin kann zu einer Hyponatriämie führen, falls die Wasserbilanz nicht ausreichend überwacht und ggf. korrigiert wird.
Überwachung während der Behandlung
Glypressin darf nur unter fortlaufender Kontrolle der Herz-Kreislauf-Funktion angewendet werden, und es müssen intensivmedizinische Einrichtungen vorhanden sein.
Während der Behandlung ist eine regelmässige Überwachung von Blutdruck, EKG oder Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung, Natrium- und Kaliumspiegel sowie des Flüssigkeitshaushalts erforderlich.
QT-Verlängerung
Unter Anwendung von Terlipressin wurden mehrere Fälle von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich «Torsade de pointes», berichtet. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten prädisponierende Faktoren auf, wie vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Komedikationen mit einem Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Effekt (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika, Erythromycin oder trizyklischen Antidepressiva; siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese, Elektrolytstörungen oder entsprechenden Komedikationen soll Terlipressin daher nur mit äusserster Vorsicht und unter EKG-Überwachung eingesetzt werden.
Patienten mit septischem Schock
Bei Patienten mit septischem Schock, die eine verminderte Herzleistung aufweisen, sollte Terlipressin nicht angewendet werden.
Hautnekrosen
Nach der Markteinführung wurde unter Terlipressin in mehreren Fällen über eine kutane Ischämie bis hin zu Hautnekrosen in Hautarealen ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet. Patienten mit Diabetes mellitus oder Adipositas scheinen ein höheres Risiko für solche Reaktionen aufzuweisen. Daher sollte Terlipressin bei diesen Patienten nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.
Zur Vermeidung von Hautnekrosen an der Injektionsstelle selbst muss die Injektion streng i.v. verabreicht werden.
Erkrankungen, bei denen besondere Vorsicht geboten ist
Besondere Vorsicht und eine intensive Überwachung sind in folgenden Situationen erforderlich:
·bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (wie koronarer Herzerkrankung oder fortgeschrittener Arteriosklerose), da es unter Terlipressin zu einer Ischämie kommen kann.
·bei Herzinsuffizienz
·bei Arrhythmien
·bei arterieller Hypertonie
·bei Patienten mit pulmonalen Erkrankungen, da es unter Terlipressin zu einer Lungenstauung kommen kann
·bei Niereninsuffizienz
·bei Patienten mit epileptiformen Krämpfen.
Ältere Patienten und Kinder
Da ungenügende klinische Erfahrungen vorliegen, soll Glypressin nur mit spezieller Vorsicht bei Kindern oder älteren Patienten angewendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Terlipressin kann eine QT-Verlängerung und «Torsade de pointes» auslösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall ebenfalls verlängern können (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika, Erythromycin, trizyklische Antidepressiva oder bestimmte Antihistaminika) sollte Terlipressin nur unter äusserster Vorsicht angewendet werden.
Vorsicht ist aus demselben Grund auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie führen können (z.B. Diuretika).
Die hypotensive Wirkung von nicht-selektiven Betablockern auf die Pfortader wird durch Terlipressin erhöht.
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen (z.B. Propofol, Sufentanil), kann die Herzfrequenz und die Herzleistung erniedrigen. Dies beruht auf einer reflektorischen Hemmung der Herzaktivität über den Nervus vagus aufgrund des erhöhten Blutdrucks.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
In tierexperimentellen Studien an Kaninchen und Meerschweinchen zeigten sich toxische Effekte (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Foeten. So kann Glypressin Uteruskontraktionen auslösen und dadurch insbesondere während der ersten Schwangerschaftsmonate abortiv wirken. Eine Erhöhung des intrauterinen Druckes und uterine Durchblutungsstörungen können ausserdem zu irreversiblen Schäden beim Foeten führen.
Glypressin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei vitaler Indikation kann das Präparat nach Einzelfallentscheidung angewendet werden, wenn die Blutung durch eine endoskopische Therapie nicht zum Stehen gebracht werden kann. Insbesondere während des ersten Trimenons sollte die Indikation wegen des Risikos eines Abortes sehr streng gestellt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Therapie und bis zu 2 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Ein möglicher Übertritt von Terlipressin in die Muttermilch wurde weder beim Menschen noch beim Tier untersucht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Glypressin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss nach Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob auf die Anwendung von Terlipressin verzichtet oder abgestillt (bzw. die Milch vorübergehend abgepumpt und verworfen) werden soll.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu möglichen Auswirkungen von Terlipressin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Terlipressin auf die männliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Glypressin einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren abdominale Schmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, Blässe und Erbrechen.
Die antidiuretische Wirkung von Terlipressin kann eine Hyponatriämie verursachen, wenn der Flüssigkeitshaushalt nicht kontrolliert wird.
Bei der Bewertung der unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Im Falle einer hypertonen Krise kann die Verabreichung von Clonidin, Nifedipin oder eines Alphablockers angezeigt sein. Beim Eintreten einer therapiebedürftigen Bradykardie kann Atropin eingesetzt werden.
Da das Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen auf den Kreislauf dosisabhängig ist, soll die maximal empfohlene Dosis nicht überschritten werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01BA04
Wirkungsmechanismus
Terlipressin (Triglycyl-Lysin-Vasopressin) ist ein synthetisches Analogon des Hypophysenhinterlappenhormons Vasopressin.
Terlipressin ist ein Pro-Drug mit eigener partieller intrinsischer Aktivität. Terlipressin wird durch enzymatische Spaltung in den aktiven Metaboliten Lysin-Vasopressin umgewandelt.
Terlipressin wirkt kontrahierend auf kleine Gefässe im Intestinum und Uterus sowie auf die glatte Muskulatur im gastrointestinalen Bereich. Es verstärkt den Tonus des Darmes und fördert seine Peristaltik. Nach Applikation einer Einzeldosis besteht die Wirkung auf die glatte Muskulatur für 2-10 Stunden.
In einer Schocksituation bewirkt Glypressin die Bereitstellung von Blut aus der Peripherie.
Glypressin führt nicht zu einer Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon aus der Hypophyse. Es hat jedoch eine leichte antidiuretische Wirkung.
Glypressin bewirkt keine Veränderungen der AV-Überleitung oder der ST-Strecke im Elektrokardiogramm.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik folgt einem 2-Kompartiment-Modell mit einer schnellen Distributionsphase.
Durch langsame enzymatische Abspaltung der drei Glycylreste von der biologisch nicht aktiven Transport- und Depot-Form des Terlipressin durch Endopeptidasen in den Nieren entsteht das aktive Lysin-Vasopressin. Dadurch nimmt die Plasmakonzentration von Terlipressin rasch ab, während die Plasmakonzentration von Lysin-Vasopressin ansteigt (nach ca. 40-60 Minuten). Das aktive Lysin-Vasopressin wird über einen Zeitraum von mindestens 180 Minuten in geringen Mengen freigesetzt. Nach ca. 2 Stunden beobachtet man eine Maximalkonzentration von 0,07 nmol/l.
Distribution
Die Distributions-Halbwertszeit von Terlipressin beträgt 8-9 Minuten. Das Distributionsvolumen beträgt 0,6 l/kg.
Metabolismus
Siehe oben.
Das aktive Lysin-Vasopressin wird zusammen mit dem endogenen Lysinvasopressin ausgeschieden.
Elimination
Ein kleiner Teil der applizierten Dosis wird im Harn wiedergefunden: 10% in Form von Lysin-Vasopressin, 0,25-1,27% in Form von Terlipressin. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 55 Minuten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Terlipressin wurde bei pädiatrischen oder geriatrischen Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Terlipressin bei Patienten mit Leberzirrhose unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Gesunden.

Präklinische Daten

Mutagenität
Terlipressin zeigte im Ames-Test und Hamsterlungenzellmutagenitätstest kein genotoxisches Potential.
Karzinogenität
Untersuchungen zur Kanzerogenität liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Embryotoxizität bei Kaninchen verursachte die Gabe von Terlipressin Aborte und fötale Missbildungen. In einer Untersuchung an trächtigen Meerschweinchen wurde in einer Dosierung von 10 µg pro kg KG eine Minderdurchblutung von Uterus und Plazenta beobachtet. Untersuchungen bei Ratten mit Dosierungen bis zu 50 µg pro kg KG pro Tag und im Hühnerei zeigten keine teratogene Wirkung.
In einer Fertilitätsstudie an Ratten, in welcher Terlipressin-behandelte Männchen mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, konnte kein Effekt hinsichtlich Häufigkeit der Begattungen und Insemination festgestellt werden, jedoch wurde eine verminderte Wurfgrösse festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Glypressin darf nicht mit alkalischen Lösungen oder mit reduzierenden Zuckern in Kontakt kommen. Das Präparat ist sehr sauer und würde bei Kontakt sofort zerfallen oder in der Durchstechflasche ausflocken.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach dem Auflösen des Pulvers mit dem Lösungsmittel sofort verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Durchstechflasche mit Pulver in der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Präparat wird nach dem Auflösen mit dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht. Allfällige Restlösungen sind zu verwerfen und sachgemäss zu entsorgen.

Zulassungsnummer

44470 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche mit Pulver zu 1 mg und Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml): 5 x 1. (B)

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar

Stand der Information

März 2024