AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Fenoteroli hydrobromidum und Ipratropii bromidum.

Hilfsstoffe

Berodual N Dosier-Aerosol (FCKW-frei)
Excip. et Propellentia ad aerosolum (Tetrafluoroethan HFA 134a, FCKW-freies Treibgas).

Berodual Inhalationslösung
Excip. ad solut., Conserv.: Benzalkonii chloridum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Berodual N Dosier-Aerosol (FCKW-frei) 1 Aerosolstoss enthält: Fenoteroli hydrobromidum 50 Mikrogramm, Ipratropii bromidum 21 Mikrogramm (entsp. Ipratropii bromidum wasserfrei 20 Mikrogramm). Doses pro vase 200.Berodual Inhalationslösung1 ml (ca. 20 Tropfen) enthält: Fenoteroli hydrobromidum 0,5 mg, Ipratropii bromidum 0,261 mg (entsp. Ipratropii bromidum wasserfrei 0,250 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe und Behandlung von Bronchospasmen bei Asthma bronchiale, chronisch obstruktiver Bronchitis mit und ohne Lungenemphysem.
Eine gleichzeitige antientzündliche Therapie ist in Betracht zu ziehen bei Patienten mit Asthma oder solchen mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, die auf Steroide ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Im allgemeinen gelten für Kinder und Erwachsene folgende Dosierungsempfehlungen:

Dosier-Aerosol Berodual N (FCKW-frei)
Inhalationstechnik: siehe Packungsbeilage.

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                    Bronchitis     Asthma (v.a.     
                    und leichtes   mit Anfällen) und
                    Asthma         schwere obstr.   
                                   Bronchitis       
                    Erwachsene     Erwachsene       
                    und Kinder     und Kinder       
                    ab 6 Jahren:   ab 12 Jahren:    
----------------------------------------------------
Vorbeugung von      1-2 Hübe/      2-4 Hübe/        
anstrengungs-       Inhalation     Inhalation       
bedingter Atemnot                                   
(mind. Abstände     (max. 8 Hübe/  (max. 16 Hübe/   
3 Std.)             Tag)           Tag)             
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Dauerbehandlung     1-2 Hübe/      2-4 Hübe/        
(mind. Abstände     Inhalation     Inhalation       
3 Std.)             meist 3mal     meist 3mal       
                    täglich        täglich          
                    (max. 8 Hübe/  (max. 16 Hübe/   
                    Tag)           Tag)             
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Bei akuten          1-2 Hübe       2-4 Hübe         
bronchospastischen                                  
Anfällen                                            
----------------------------------------------------
Wenn keine          2 Hübe         4 Hübe           
Besserung                                           
nach 5 Min.                                         
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Inhalationslösung
1 ml der Berodual Lösung entspricht 20 Tropfen der Atrovent Lösung 0,025% und 2 Tropfen der Berotec Lösung 0,5%.
Die inhalative Einzeldosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren liegt bei 4-10 Tropfen (entsprechend 0,2-0,5 ml Inhalationslösung).
Die Anwendung soll in der Regel 3-6 mal täglich erfolgen, eine Wiederholung frühestens nach 2 Stunden.
Die empfohlene Dosis ist mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Volumen von 2-4 ml zu verdünnen; sie soll in den Vernebler gegeben und bis zum Verbrauch der Lösung inhaliert werden. Berodual Lösung darf nicht mit destilliertem Wasser verdünnt werden. Die Lösung soll für jede Anwendung eigens zubereitet werden. Verdünnte Lösung, die nicht verbraucht wird, ist zu verwerfen.
Die effektiv inhalierte Dosis hängt von der Inhalationsmethode und dem verwendeten Verneblungsgerät ab und sie kann daher beträchtlich variieren. Die Inhalationsdauer kann durch das Verdünnungsvolumen bestimmt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bringt die Behandlung nicht den gewünschten Erfolg, ist der Behandlungsplan neu festzulegen, sowie die Inhalationstechnik zu überprüfen.
Falls höhere Dosierungen erforderlich sind, können die beiden Substanzen unter Beachtung der dementsprechenden Vorsichtsmassnahmen frei kombiniert werden (siehe Fachinformation zu Atrovent und Berotec).
Einige Patienten könnten bei der ersten Anwendung der neuen Formulierung von Berodual N Dosier-Aerosol (FCKW-frei) einen Geschmacksunterschied zur FCKW-haltigen Formel bemerken. Darum sollten sie beim Wechsel auf die neue Formulierung darauf hingewiesen werden. Die neue Gebrauchsanweisung in der Patienteninformation ist zu beachten.

Kontraindikationen

Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, Tachyarrhythmien, Überempfindlichkeit auf Fenoterol, Ipratropiumbromid resp. atropinartige Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wichtige Therapiehinweise v.a. bei Asthma:
Die akute symptom-orientierte Applikation («nach Bedarf») ist eventuell günstiger als die regelmässige Verwendung.
Berodual muss - wie alle Broncholytika - individuell dosiert werden.
Die Inhalationstechnik sollte regelmässig überprüft werden. Erst wenn tiefe Dosierungen versagen, sind höhere Dosierungen zu verabreichen.
Immer wenn wegen ungenügendem Behandlungserfolg und Anfällen von Atemnot eine Dosissteigerung eine Umstellung auf eine höher dosierte Form nötig wird, oder wenn die empfohlene Tagesdosis überschritten wird, ist der Behandlungsplan zu überprüfen. Die Zugabe oder Dosissteigerung von antientzündlichen Medikamenten (u.a. von inhalativen Steroiden) ist notwendig, um bei Asthma die bronchiale Entzündung zu kontrollieren und Langzeitschäden resp. schwerwiegende Exazerbationen zu verhindern.
Die antientzündliche Basis-Therapie erlaubt meist eine Reduktion der Broncholytika-Dosen.
Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt, die Ärztin oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen keine genügende Besserung herbeiführen.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit frischem Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie und/oder anderen schweren Herz- und Gefässveränderungen. Bei Hyperthyreose, Phaeochromozytom sowie unausgeglichener diabetischer Stoffwechsellage, Prädisposition für Engwinkelglaukom und Prostatahypertrophie resp. Blasenhalsobstruktion ist die Behandlung mit Berodual - speziell bei Überschreiten der empfohlenen Dosierung - ärztlich besonders abzuwägen. Bei Patienten mit zystischer Fibrose besteht eine erhöhte Neigung zu Störungen der gastrointestinalen Motilität.
Andere sympathomimetische Bronchodilatatoren dürfen nur unter strenger ärztlicher Überwachung gleichzeitig angewendet werden.
Im Zusammenhang mit einer Betamimetika-Therapie kann es zu einer unter Umständen potentiell gefährlichen Hypokaliämie kommen. Es sind auch einzelne Fälle von epileptischen Anfällen beschrieben worden. Besondere Vorsicht ist nach Anwendung hoher Dosen, bei schwerem Asthma und bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinderivaten, Glucocorticoiden, Herzglykosiden und Diuretika geboten (siehe «Interaktionen»).
Berodual sollte nicht in die Augen gelangen. Dies muss besonders bei Engwinkel-Glaukompatienten beachtet werden, da im allgemeinen ophthalmologische Nebenwirkungen lokaler Genese sind.
Die Anwendung von Berodual bei Kindern darf nur unter der Aufsicht von Erwachsenen erfolgen.

Interaktionen

Andere Beta-Adrenergika sowie Anticholinergika und Xanthinderivate (z.B. Theophyllin) können die bronchien­erweiternde Wirkung verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Betamimetika, systemisch verfügbaren Anticholinergika und Xanthinderivaten (z.B. Theophyllin) kann zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Betablockern kann eine potentiell gefährliche Verminderung der Bronchodilatation hervorrufen.
Eine Betamimetika-induzierte Hypokaliämie kann durch gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden. Dieser Möglichkeit ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Obstruktion der Atemwege Rechnung zu tragen.
Hypokaliämie kann bei Patienten, die Digoxin erhalten, zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Arrhythmien führen. Ausserdem kann Hypoxie die Wirkungen der Hypokaliämie auf den Herzrhythmus verschlimmern. Es wird daher empfohlen, in solchen Situationen den Serumkaliumspiegel zu überwachen.
Bei Patienten, die MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin oder Oxytocin erhalten, sind Betamimetika vorsichtig anzuwenden, da deren Wirkung verstärkt werden kann.
Inhalation von Anästhetika vom Typ der halogenierten Kohlenwasserstoffe wie Halothan, Trichlorethylen und Enfluran können die Empfindlichkeit gegenüber den kardiovaskulären Wirkungen der Betamimetika erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Deshalb sollte Berodual, besonders im ersten Trimester, nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden. Der wehenhemmende Einfluss von Berodual auf den Uterus muss berücksichtigt werden.

Stillzeit
Fenoterol passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über. Für Ipratropiumbromid sind diesbezüglich Daten bisher nicht verfügbar.
Die Sicherheit während der Stillzeit ist noch nicht erwiesen.
Bei zwingender Indikation ist deshalb das Risiko für den Säugling gegenüber dem potenziellen Nutzen für die Mutter sorgfältig abzuwägen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Frequenzen wurden anhand der Resultate von 4 klinischen Studien mit den Dosier-Aerosolen (HFA-haltig und FCKW-haltig) berechnet. Die Daten umfassen 545 Patienten (darunter 169 Kinder) mit COPD oder Asthma, wobei 337 mit der FCKW-freien Formulierung und 208 mit der FCKW-haltigen Formulierung behandelt wurden. 490 Patienten wurden über 12 Wochen 3-4 mal täglich mit Berodual (Ipratropium 42 mcg, Fenoterol 100 mcg) behandelt. Die übrigen Patienten beteiligten sich an Einzeldosen-Crossover-Studien. Es wird angenommen, dass die Nebenwirkungsprofile der Inhalationslösung sich nicht wesentlich von denen der Dosier-Aerosole unterscheiden.

Störungen im Immunsystem

Selten: Angioödem im Bereich von Zunge, Lippen und Gesicht; Urtikaria; allergische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokaliämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Psychische Störungen

Selten: Unruhegefühl; psychische Veränderungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel.

Selten: feinschlägigen Tremor der Skelettmuskulatur.

Störungen der Augen

Selten: visuelle Akkommodationsstörungen; Erhöhung des intraokulären Drucks (speziell bei Engwinkelglaukom-Patienten); Mydriasis; Augenschmerzen.

Herz-Kreislaufstörungen

Selten: Tachykardie; Herzklopfen; Arrhythmien.

Atemwegsstörungen

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Rachenirritationen.

Selten: paradoxe Bronchokonstriktionen.

Gastrointestinale Beschwerden

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Nausea; Erbrechen; gastrointestinale Motilitätsstörungen.

Störungen der Haut und Hautanhangsgebilde

Selten: Hautausschlag; Schwitzen.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Selten: Myalgien; Muskelkrämpfe; Schwächezustände.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Harnverhalten.

Messergebnisse

Selten: Senkung des diastolischen und Erhöhung des systolischen Blutdrucks.

Überdosierung

Symptome
Die Überdosierungssymptome dürften in erster Linie auf Fenoterol zurückzuführen sein.
Mögliche Symptome einer Überdosierung sind übermässige Beta2-Stimulation, wobei als wichtigste Symptome Tachykardie, Palpitationen, Tremor, Hypertonie, Hypotonie, Verbreiterung des Pulsdruckes, anginöser Schmerz, Arrhythmien und Flush zu erwähnen sind.
Die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung von Ipratropiumbromid (z.B. Mundtrockenheit, visuelle Akkommodationsstörungen) sind in Anbetracht der grossen therapeutischen Breite und der topischen Verabreichung selten und vorübergehender Natur.

Behandlung
Verabreichung von Sedativa, Tranquilizern, in schweren Fällen Massnahmen der Intensivtherapie. Überwachung und Korrektur des Elektrolyt- und Säurebasenhaushaltes.
Als spezifisches Antidot empfehlen sich kardioselektive Beta-Rezeptorenblocker; dabei muss allerdings bei Patienten mit Asthma bronchiale oder COPD mit einer möglichen Verstärkung der Bronchialobstruktion gerechnet und die Dosis sorgfältig eingestellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03AK03
Berodual enthält zwei bronchialerweiternde Wirkstoffe, das Beta2-Adrenergikum Fenoterolhydrobromid und das Anticholinergikum Ipratropiumbromid. Weitere Informationen können den Fachinformationen zu Berotec (Wirkstoff Fenoterol) und Atrovent (Wirkstoff Ipratropiumbromid) entnommen werden.
Durch die gemeinsame Anwendung dieser beiden Wirkstoffe werden die Bronchien über unterschiedliche pharmakologische Angriffspunkte erweitert. Damit ergänzen sich die beiden Wirksubstanzen in ihrer krampflösenden Wirkung auf die Bronchialmuskulatur und ermöglichen einen breiten therapeutischen Einsatz auf dem Gebiet der bronchopulmonalen Erkrankungen mit Verengung der Atemwege.
Wegen der sich ergänzenden Wirkung erlaubt die Kombination der beiden Wirkstoffe einen niedrigeren Anteil der beta2-adrenergen Komponente, so dass sich eine individuelle, patientengerechte Dosierbarkeit bei herabgesetzten Nebenwirkungen ergibt.

Pharmakokinetik

Für beide Wirkstoffe - Fenoterolhydrobromid und Ipratropiumbromid - ist erwiesen, dass die inhalative Wirkung nicht mit den Plasmaspiegeln korreliert.
Pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, dass die HFA-haltige Formulierung und die herkömmliche FCKW-haltige Formulierung des Dosier-Aerosols keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede aufweisen.
Theoretische Überlegungen und die pharmakologischen und klinischen Ergebnisse bringen keinen Anhalt dafür, dass sich die inhalative Pharmakokinetik der Kombination anders verhält als die der Einzelsubstanzen.
Weitere Informationen zu Fenoterol und Ipratropium können den Fachinformationen zu Berotec resp. Atrovent entnommen werden.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Berodual haben gezeigt, dass die HFA-Formulierung und die FCKW-Formulierung das ähnliche toxikologische Profil aufweisen.
Alle toxikologischen Effekte von Berodual erwiesen sich als Substanz-bezogen und waren aus der Dokumentation über Fenoterolhydrobromid und Ipratropiumbromid bekannt.
Es gibt keine Hinweise, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Ipratropiumbromid und Fenoterolhydrobromid eine Potenzierung auftreten könnte.
Nach inhalativer Gabe von Berodual bei Ratten und bei Kaninchen trat kein teratogener Effekt auf. Ebenfalls wurde kein teratogener Effekt nach Gabe von Ipratropiumbromid beobachtet und nach Gabe von Fenoterolhydrobromid nur bei sehr hohen (toxischen) Dosen.
Es wurden keine genotoxischen und karzinogenen Studien mit Berodual durchgeführt.
Experimente in vitro und in vivo zeigten weder für Fenoterolhydrobromid noch für Ipratropiumbromid ein mutagenes Potential.
Zusätzlich wurden keine pathologischen Effekte in den 2-Jahresstudien zur Karzinogenität bei Ratten mit inhalativer Gabe von bis zu 2 mg/kg/Tag Fenoterolhydrobromid und bei Mäusen und Ratten mit oraler Gabe von bis zu 6 mg/kg/Tag Ipratropiumbromid beobachtet.
Nach oraler Gabe von sehr hohen Dosen Fenoterolhydrobromid (25 mg/kg/Tag) traten bei Mäusen uterine Leiomyome und bei Ratten mesovariale Leiomyome auf.
Diese Resultate können durch die pharmakodynamischen Effekte dieser Substanzklasse am Beta-Rezeptor der uterinen glatten Muskulatur bei Nagern erklärt werden und sie werden deshalb als für den Menschen nicht relevant betrachtet.
Zudem existieren keine epidemiologischen Hinweise, dass unter therapeutischen Bedingungen vergleichbare Tumore bei Menschen auftreten könnten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die Berodual Inhalationslösung sollte nicht zusammen mit Disodiumcromoglycat vernebelt werden, da Präzipitationen auftreten können.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
Der unter Überdruck stehende Dosier-Aerosol-Behälter darf weder gewaltsam geöffnet noch Temperaturen über 50 °C (Explosionsgefahr) ausgesetzt werden.
Die angebrochene Lösungsflasche soll innerhalb 2 Monaten aufgebraucht werden.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung
Berodual Lösung darf nicht mit destilliertem Wasser verdünnt werden. Die Lösung soll für jede Anwendung eigens zubereitet werden. Verdünnte Lösung, die nicht verbraucht wird, ist zu verwerfen.

Zulassungsvermerk

55501, 44763 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, 4002 Basel.

Stand der Information

Oktober 2002.