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Midodrin ist ein Hemmer von Cytochrom P450 CYP2D6 und könnte deshalb den Metabolismus anderer Arzneimittel (z. B. Perphenazin, Amiodaron, Metoclopramid), die durch dieses Cytochrom-450-Isoenzym metabolisiert werden, beeinflussen. Dies könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition und einer verstärken Wirkung dieser Arzneimittel führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Midodrin mit Vasokonstriktoren, Sympathomimetika, z.B. abschwellende Schnupfenpräparate, gewisse Appetithemmer und anderen Arzneimittel, die den Blutdruck erhöhen (z.B. Methyldopa, trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Schilddrüsen-hormone, MAO-Hemmern sowie auch freiverkäufliche Arzneimittel soll vermieden werden, da dies zu einem stark erhöhten Blutdruck führen könnte.
Die Wirkung von Midodrin kann durch α-Blocker, wie Prazosin und Phentolamin, antagonisiert werden.
Die gleichzeitige Gabe von Midodrin mit α- und β-Blockern kann zu einer Abnahme der Herzfrequenz führen; eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich.
Die gleichzeitige Gabe von Herzglykosiden ist wegen einer Potenzierung der Reflexbradykardie sowie vermehrtem Auftreten von Überleitungs-störungen nicht zu empfehlen.
Midodrin kann den möglichen blutdrucksteigernden Effekt von Cortisonpräparaten verstärken oder potenzieren.
Alkohol kann die Wirkung von Sympathomimetika verstärken, da er durch Stimulation des Nebennierenmarkes eine Ausschüttung von Katecholaminen hervorruft.

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