Pharmakokinetik

Bei oraler Anwendung setzt die Wirkung rasch (nach ca. 30 Min.) ein, erreicht ihr Maximum nach 2-3 Std. und hält länger als 8 Std. an. Damit eignet sich Rytmonorm auch für die Langzeit- bzw. Dauerbehandlung.
Absorption
Propafenon wird nach oraler Applikation dosisabhängig im Magen-Darm-Trakt nahezu vollständig resorbiert.
Nach Einmalapplikation einer Filmtablette Rytmonorm liegt die Bioverfügbarkeit bei ca. 10%. Bei mehrfacher Gabe steigen Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit durch Absättigung des First-pass-Metabolismus in der Leber und Abnahme der hepatischen Clearance überproportional an. Der steady state wird am 3./4. Tag erreicht, und die Fläche unter der Serumkonzentrationskurve wird bis auf das Zehnfache jener nach einer Einzeldosis erhöht. Während in einer Einzeldosis-Studie die Einnahme zusammen mit Nahrung zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration und der Bioverfügbarkeit führte, wurde nach wiederholter Verabreichung von Propafenon an gesunde Probanden keine signifikante Veränderung der Bioverfügbarkeit durch die Einnahme zusammen mit Nahrung festgestellt.
Distribution
Propafenon verteilt sich rasch. Das Steady-state-Verteilungsvolumen beträgt 1,9 bis 3,0 l/kg. Der Grad der Plasmaproteinbindung von Propafenon ist konzentrationsabhängig und sinkt von 97,3 % bei 0,25 µg/ml auf 81,3 % bei 100 µg/ml.
Metabolismus
Propafenon wird stark metabolisiert. Dabei entstehen hydroxilierte, dealkylierte und oxydativ desaminierte Produkte, die anschliessend konjugiert werden. Metaboliten von Propafenon sind an der Wirkung wahrscheinlich beteiligt, insbesondere der Hauptmetabolit 5-Hydroxypropafenon.
Es existieren zwei genetisch bestimmte Metabolisierungsmuster. Bei über 90% der Patienten wird Propafenon schnell und extensiv mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2 bis 10 Stunden metabolisiert. Diese Patienten metabolisieren Propafenon zu zwei aktiven Metaboliten: 5-Hydroxy-propafenon gebildet über CYP2D6 und N-depropylpropafenon (Norpropafenon), welches über CYP3A4 und CYP1A2 gebildet wird. Bei weniger als 10% der Patienten wird Propafenon langsamer metabolisiert, da der 5-Hydroxy-metabolit nicht oder minimal gebildet wird.
Elimination
Die geschätzte Eliminationshalbwertszeit von Propafenon bei oraler Applikation liegt zwischen 2 bis 10 Stunden für extensiv metabolisierende Patienten und 10 bis 32 Stunden für langsam metabolisierende Patienten. Bei extensiv metabolisierenden Patienten resultiert aufgrund des sättigbaren Hyroxylierungsschrittes (CYP2D6) eine nichtlineare, bei langsam metabolisierenden Patienten eine lineare Pharmakokinetik. Die Clearance von Propafenon beträgt 0,67 bis 0,81 l/h/kg.
Ein steady state wird nach 3 bis 4 Tagen erreicht, so dass das empfohlene Dosierungsschema bei oraler Applikation von Propafenon unabhängig vom Metabolisierungsmuster (extensive oder langsame Metabolisierung) für alle Patienten gleich ist.
Veränderung der PQ-Zeit, zeigt, dass zwischen den beiden Halbwertszeiten kein signifikanter Unterschied vorliegt und somit zwischen dem Serumspiegel und der PQ-Zeit im EKG eine gute Korrelation zu erwarten ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hat Propafenon eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit und verlängerte Halbwertszeit. Daher können die therapeutischen Dosen von Propafenon zur Kumulation führen. Bei Patienten mit Lebererkrankung muss die Dosierung angepasst werden.
Nierenfunktionsstörungen
Propafenonhydrochlorid soll bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da übliche therapeutische Dosen zur Kumulation führen können.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition gegenüber Propafenon und 5-Hydroxypropafenon vergleichbar mit der bei gesunden Kontrollprobanden, während bei den Glucuronid-Metaboliten eine Kumulation beobachtet wurde.
Ältere Patienten
Die Exposition gegenüber Propafenon bei älteren Probanden mit normaler Nierenfunktion variierte stark und unterschied sich nicht signifikant von der bei jüngeren gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber 5-Hydroxypropafenon war vergleichbar, die gegenüber Propafenon-Glucuroniden war jedoch doppelt so hoch.
Kinder und Jugendliche
Die (apparente) Clearance von Propafenon bei Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Tagen bis 7,5 Jahren nach oraler oder intravenöser Gabe lag im Bereich von 0,13 bis 2,98 l/h/kg, wobei kein klarer Zusammenhang mit dem Alter erkennbar war. Die dosisnormalisierten Steady-state-Konzentrationen von Propafenon nach oraler Gabe waren bei 47 Kindern im Alter von 1 Tag bis 10,3 Jahren (Median 2,2 Monate) in der Altersgruppe über 1 Jahr um 45 % höher als in der Gruppe unter 1 Jahr. Es bestand zwar eine grosse interindividuelle Variation, jedoch scheint die EKG-Überwachung besser als die Propafenon-Plasmakonzentrationen dafür geeignet zu sein, die Notwendigkeit einer Dosisanpassung festzustellen.