AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Propafenoni hydrochloridum.

Hilfsstoffe
Injektionslösung: Glucosum, Aqua q.s. ad solut. pro 20 ml.
Filmtabletten: Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

20 ml Injektionslösung zur intravenösen Applikation enthalten 70 mg Propafenoni hydrochloridum (entspr. 3,5 mg pro 1 ml).

Filmtabletten
Filmtabletten zu 150 mg und 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde, supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, wie z.B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern.
Schwerwiegend symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind.

Dosierung/Anwendung

Die Einzeldosis beträgt 1 mg/kg KG und entspricht bei einem mittleren KG von 70 kg dem Inhalt einer Ampulle (= 20 ml). Oft kann die therapeutische Wirkung jedoch bereits mit 0,5 mg/kg KG (= 10 ml) erzielt werden. Falls erforderlich, kann die Einzeldosis auf 2 mg/kg KG (= 40 ml) erhöht werden. Die Behandlung ist bei aufmerksamer Beobachtung des Patienten und unter EKG- und Blutdruckkontrolle mit möglichst niedrigen Dosen zu beginnen.
Die intravenöse Injektion soll langsam innerhalb von 3–5 Min. erfolgen. Der Abstand zwischen 2 Injektionen soll etwa 90–120 Min. betragen. Bei Verlängerung der QRS-Dauer über 20% oder der frequenzkorrigierten QT-Zeit ist die Injektion sofort zu unterbrechen.
Als Kurzinfusion (1–3 Std.) wird Rytmonorm in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/Min. in 5%iger Glukose-Lösung verabreicht. Bei Langzeitinfusion ist im allgemeinen eine Tagesdosis von 560 mg (= 160 ml) ausreichend. Eine Mischung mit physiologischer NaCl Lösung sollte unterbleiben, da temperatur- und konzentrationsabhängige Ausfäl­lungen auftreten können.
Bei Dauerinfusion ist eine EKG-Kontrolle mit Beobachtung des QRS Intervalls, PR Intervalls und QT Intervalls und Kreislaufkontrolle erforderlich.

Oral
Die Ermittlung der individuellen Erhaltungsdosis sollte unter kardiologischer Überwachung mit mehrmaliger EKG- und Blutdruckkontrolle (Einstellungsphase) erfolgen. Bei Verlängerung der QRS Dauer über 20% oder der frequenzkorrigierten QT-Zeit soll die Dosis reduziert oder bis zur Normalisierung des EKG ausgesetzt werden. Für die Einstellungsphase und die Erhaltungsbehandlung hat sich eine Tagesdosis von 450–600 mg Propafenon hydrochlorid täglich, und zwar 3mal täglich 150 mg Propafenon hydrochlorid (entsprechend 450 mg Propafenon hydrochlorid pro Tag) bis 2mal täglich 300 mg Propafenon hydrochlorid (entsprechend 600 mg Propafenon hydrochlorid pro Tag) bewährt.
Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 900 mg erforderlich; in Ausnahmefällen kann diese Tagesdosis bei strenger kardiologischer Kontrolle überschritten werden. Diese Angaben gelten für Patienten mit einem KG um 70 kg. Bei geringerem Gewicht sind die Tagesdosen entsprechend zu reduzieren.
Die orale Anwendung von Rytmonorm ist eine Dauertherapie. Ausser im Notfall ist abruptes Absetzen zu vermeiden, stattdessen soll die Dosierung bei Bedarf ausschleichend reduziert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion
Es ist wichtig, Rytmonorm nach den individuellen Bedürfnissen der Patienten zu dosieren. Die Art einer bestehenden Leberinsuffizienz beeinflusst das Ansprechen des Patienten auf das Arzneimittel. Da Propafenon über die Leber metabolisiert wird, soll die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion titriert werden. Je nach Ansprechen ist eine Reduktion der Dosierung bis auf 20% der Dosis bei normaler Leberfunktion möglich.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion können therapeutische Dosen zur Kumulation von Muttersubstanz und Metaboliten führen. Unter EKG-Kontrolle können jedoch auch Patienten mit Niereninsuffizienz gut mit Rytmonorm eingestellt werden.

Ältere Patienten
Wie andere Antiarrhythmika soll auch Rytmonorm bei Patienten in höherem Lebensalter oder mit stark vorgeschädigtem Myokard in der Einstellungsphase besonders vorsichtig – einschleichend – dosiert werden.

Kinder
Pädiatrische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht durchgeführt. Die Anwendung unter 18 Jahren kann daher nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung
Die Filmtabletten sollen wegen des bitteren Geschmacks und der oberflächenanästhesierenden Wirkung des Wirkstoffes ungelutscht und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach dem Essen eingenommen werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe; Verminderung der linksventrikulären Funktion; Status weniger als 3 Monate zurückliegendem Herzinfarkt; kardiogener Schock (ausser arrhythmiebedingtem); schwere Bradykardie; vorbestehende höhergradige sinuatriale, atrioventrikuläre und intraventrikuläre Störungen der Erregungsleitung; Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom); manifeste Störung des Elektrolyhaushaltes; schwere obstruktive Lungenerkrankungen; ausgeprägte Hypotonie; Myasthenia gravis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Herzrhythmusstörungen und koronarer Herzkrankheit ist eine antiarrhythmische Therapie mit Rytmonorm aufgrund der heutigen Kenntnisse nicht angezeigt.
Unter Propafenontherapie können die Pacing- und die Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändert werden. Die Funktion des Herzschrittmachers sollte überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.
Es besteht die Möglichkeit einer Umwandlung von paroxismalem Vorhofflimmern in Vorhofflattern mit begleitendem 2:1 oder 1:1 Überleitungsblock.

Hämatologische Beschwerden
Nach Anwendung von Propafenon wurde über Agranulozytose (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche und Neutropenie) berichtet. Üblicherweise trat die Agranulozytose während der ersten zwei Monate der Propafenontherapie auf. Nach Abbruch der Therapie normalisierte sich die Anzahl weisser Blutzellen meistens innerhalb von 14 Tagen. Bei Fieber ungeklärter Herkunft und/oder einer Abnahme der Anzahl weisser Blutzellen, vor allem während der ersten drei Monate der Therapie, sollte der Verdacht einer möglichen Agranulozytose oder Granulozytopenie berücksichtigt werden. Patienten sollten dazu angeleitet werden, die Entwicklung jeglicher Symptome einer Infektion wie Fieber, Halsschmerzen oder Schüttelfrost umgehend mitzuteilen.

Leberfunktionsstörungen
Da Propafenon stark von der Leber metabolisiert wird, sollte Rytmonorm bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Schwere Leberfunktionsstörungen erhöhen die Bioverfügbarkeit von Propafenon auf ca. 70%, verglichen mit 3–40% bei Patienten mit normaler Leberfunktion nach der Gabe von Rytmonorm Filmtabletten. Bei acht Patienten mit moderater bis schwerer Lebererkrankung betrug die mittlere Halbwertszeit nach Anwendung von Rytmonorm Filmtabletten ca. neun Stunden. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich übermässiger pharmakologischer Effekte (siehe «Überdosierung») ist bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion geboten.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit lokalanästhesierender Wirkung (z.B. bei Herzschrittmacherimplantation, chirurgischen oder zahnärztlichen Massnahmen) sowie anderen Arzneimitteln, die eine Hemmung von Herzfrequenz und/oder Kontraktilität des Herzens bewirken (z.B. Betarezeptorenblocker, trizyklische Antidepressiva), ist die Möglichkeit einer Wirkungsverstärkung zu berücksichtigen.
Die gleichzeitige Anwendung von Propafenon Hydrochlorid mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 metabolisiert werden (wie z.B. Venlafaxin), kann zu erhöhten Spiegeln dieser Arzneimittel führen.
Darüber hinaus sind Erhöhungen der Propranolol- und Metoprolol-, sowie der Digoxinplasmakonzentration bei gleichzeitiger Gabe von Rytmonorm beschrieben. Bei Anzeichen entsprechender Überdosierungserscheinungen sollten gegebenenfalls die Plasmakonzentrationen bestimmt und nötigenfalls die Dosen reduziert werden.
Durch die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, welche die Enzyme CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol, Cimetidin Chinidin, Erythromycin und Grapefruitsaft), können die Spiegel von Propafenon Hydrochlorid ansteigen. In diesem Fall sollten die Patienten engmaschig kontrolliert werden und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Wegen der Möglichkeit erhöhter Plasmakonzentrationen ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (800–1200 mg/Tag) und Propafenon Hydrochlorid kontraindiziert.
Die Kombinationstherapie von Amiodaron und Propafenon Hydrochlorid kann die Konduktion sowie die Repolarisation beeinträchtigen und zu Abnormalitäten mit proarrhythmischem Potential führen. Dosisanpassungen beider Wirkstoffe, basierend auf der therapeutischen Wirkung, können erforderlich sein.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Propafenon Hydrochlorid und Lidocain konnten keine signifikanten pharmakokinetischen Effekte beobachtet werden. Dennoch wurde über ein erhöhtes Risiko zentralnervöser Lidocainnebenwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung von Propafenon Hydrochlorid und intravenösem Lidocain berichtet.
Phenobarbital ist ein bekannter Induktor von CYP3A4. Die Reaktion auf die Propafenon Hydrochlorid Therapie sollte während gleichzeitiger chronischer Anwendung von Phenobarbital überwacht werden.
Wechselwirkungen von Propafenon mit oralen Antikoagulantien (z.B. Phenprocoumon, Warfarin) sind möglich, was zu einer Verstärkung der Antikoagulantienwirkung, und damit zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit, führen kann. Eine sorgfältige Kontrolle des Gerinnungsstatus bei entsprechenden Patienten wird daher empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Propafenon Hydrochlorid und Fluoxetin bei extensiven Metabolisierern erhöhte die Cund die AUC von S-Propafenon um 39% bzw. 50% und die des R- Propafenon um 71% bzw. 50%. Falls Propafenon Hydrochlorid gleichzeitig mit Paroxetin angewendet wird, können erhöhte Plasmapropafenonspiegel auftreten. Um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen, können tiefere Propafenon Dosen ausreichend sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Obwohl keine teratogenen Effekte beobachtet werden, sind im Tierversuch Entwicklungsstörungen (verzögerte Ossifikation) nach Dosen beobachtet worden, die noch keine gravierenden maternalen Effekte hervorrufen. Rytmonorm soll daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit: Der Übertritt von Propafenon Hydrochlorid in die Muttermilch beim Menschen wurde nicht systematisch untersucht. Aus vereinzelten Erfahrungen kann jedoch geschlossen werden, dass Propafenon und 5-Hydroxypropafenon mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Da beim gestillten Kind schwere Nebenwirkungen durch Rytmonorm nicht ausgeschlossen werden können, muss entschieden werden, abzustillen oder eventuell Rytmonorm abzusetzen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch die Einnahme von Rytmonorm kann das Reaktionsvermögen soweit verändert werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr selten: Leukozytopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie; vereinzelt: Agranulozytose.
In Einzelfällen Anstieg antinuklearer Antikörper, ein Lupus-erythematodes-artiges Syndrom.

Immunsystem
Selten: allergische Reaktionen wie z.B. Urticaria.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitlosigkeit.

Psychiatrische Störungen
Selten: Angst- und Verwirrtheitszustände, Unruhegefühl, Alpträume, Schlafstörungen, extrapyramidale Symptome.

Zentrales Nervensystem
Gelegentlich: Schwindelgefühl; selten: Kopfschmerzen; sehr selten: Synkope. Bei Überdosierung krampfartige Erscheinungen.
Sonstige: Sensibilitätsstörungen.

Auge
Gelegentlich: Sehstörungen.

Kardiovaskuläres System
In seltenen Fällen können Bradykardien, SA-, AV- oder IV-Blockierungen auftreten. Eine Herzinsuffizienz kann sich verschlimmern. Proarrhythmogene Wirkungen können unter Propafenon ebenfalls auftreten (ventrikuläre Tachykardie, Kammerflattern oder -flimmern, Torsade de pointes).

Gefässsystem
Gelegentlich: orthostatische Hypotension, v.a. bei älteren Patienten.

Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich: Völlegefühl, Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen, bitterer Geschmack und Taubheitsgefühl im Mund; abdominale Schmerzen, Obstipation, Mundtrockenheit, Parästhesien.

Leber und Galle
Selten: Leberfunktionsstörungen wie z.B. Leberzellschäden, Cholestase, Ikterus und Hepatitis.

Haut
Selten: allergische Hauterscheinungen wie Hautrötung, Juckreiz, Exanthem, Urtikaria, Rash.

Allgemeine Störungen
Häufig: Ataxie; gelegentlich: Fieber; selten: Müdigkeit, Atemnot bei Patienten mit Neigung zu Bronchospasmus; sehr selten: Brustschmerzen.

Reproduktionssystem
In einigen Fällen wurde nach hochdosierter Einnahme von Rytmonorm eine Abnahme der Potenz und ein Rückgang der Spermienzahl im Ejakulat beobachtet. Diese Befunde bildeten sich nach Absetzen der Behandlung zurück. Ein Behandlungsabbruch wegen dieser Nebenwirkung sollte nicht ohne kardiologischen Rat erfolgen.

Überdosierung

Die Effekte einer Überdosierung mit Propafenon hydrochlorid manifestieren sich am Herzen in Form von Störungen der Erregungsbildung und Erregungsleitung. Darunter fallen Verlängerung des PQ-Intervalls, Verbreiterung des QRS-Komplexes, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflattern oder -flimmern. Hypotonie kann ebenfalls auftreten. Auch unter therapeutischer Dosierung, z.B. bei vorgeschädigtem Substrat, können in seltenen Fällen Bradykardien, SA- oder AV-Blockierungen auftreten (Antidot: Atropin oder Orciprenalin). Eine unerwünscht starke Beeinträchtigung der Erregungsleitung im His-Purkinje-System erfordert gegebenenfalls eine Schrittmachertherapie. Bei Einschränkung der Myokardkontraktilität sind als Gegenmassnahme Herzglykoside indiziert.
Bei Überdosierung können krampfartige Erscheinungen, Somnolenz und Todesfälle auftreten.
Auf Grund der starken Proteinbindung (>95%) und des grossen Verteilungsvolumens ist eine Hämodialyse im Falle einer Überdosierung unwirksam. Auch sind Versuche zur Elimination von Propafenon hydrochlorid mittels Hämoperfusion nur von begrenzter Wirksamkeit.
Wegen der Seltenheit von Intoxikationen mit Antiarrhythmika ist es schwierig, die akute Gefährdung eines Patienten genau zu beurteilen. Daher sollten akzidentielle oder suizidale Vergiftungen auch mit geringen Einzeldosen von 1 g und mehr intensivmedizinisch überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01BC03
Rytmonorm ist ein Antiarrhytmikum mit lokalanästhetischer Grundwirkung und membranstabilisierendem Effekt an der Herzmuskelzelle (Klasse Ic). Es verlängert dosisabhängig die Refraktärzeit in Vorhöfen und Kammern. Dadurch besitzt Rytmonorm eine ausgeprägte und zuverlässige Wirkung bei Herzrhythmusstörungen unterschiedlichen Ursprungs, auch bei WPW-Syndrom. Darüber hinaus weist Rytmonorm noch schwache betablockierende Eigenschaften und eine gewisse calcium-antagonistische Zusatzwirkung auf.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Anwendung setzt die Wirkung während bzw. kurz nach Ende der Injektion ein, das Wirkungsmaximum ist wenige Minuten nach der Injektion erreicht, und die Wirkung hält bis zu 4 Std. an. Bei oraler Anwendung setzt die Wirkung rasch (nach ca. 30 Min.) ein, erreicht ihr Maximum nach 2–3 Std. und hält länger als 8 Std. an. Damit eignet sich Rytmonorm auch für die Langzeit- bzw. Dauerbehandlung.

Absorption
Propafenon wird nach oraler Applikation dosisabhängig im Magen-Darm-Trakt nahezu vollständig resorbiert.
Nach Einmalapplikation einer Filmtablette Rytmonorm liegt die Bioverfügbarkeit bei ca. 10%. Bei mehrfacher Gabe steigen Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit durch Absättigung des First-pass-Metabolismus in der Leber und Abnahme der hepatischen Clearance überproportional an. Der steady state wird am 3./4. Tag erreicht, und die Fläche unter der Serumkonzentrationskurve wird bis auf des Zehnfache jener nach einer Einzeldosis erhöht.

Distribution
Die Bindung von Propafenon an Plasmaproteine des Menschen erreicht im Bereich zwischen 20 und 430 ng/ml Werte von ca. 97%, fällt mit ansteigender Konzentration ab und erreicht bei einer Propafenonkonzentration von 36 µg/ml einen durchschnittlichen Wert von 87%.

Metabolismus
Propafenon wird stark metabolisiert. Dabei entstehen hydroxilierte, dealkylierte und oxydativ desaminierte Produkte, die anschliessend konjugiert werden. Metaboliten von Propafenon sind an der Wirkung wahrscheinlich beteiligt, insbesondere der Hauptmetabolit 5-Hydroxypropafenon.

Elimination
Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt nach einmaliger Gabe 3,6 Std. Nach mehrfacher Gabe liegen die Halbwertszeiten im Mittel bei 5–7 Std. Bei langsamen Metabolisierern vom Debrisoquin-Phänotyp (ca. 9% der Bevölkerung) kann die Halbwertszeit 12–16 Std. und mehr betragen. Ein Vergleich zwischen der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Halbwertszeit (3,8 Std.), gemessen an der prozentualen Veränderung der PQ-Zeit, zeigt, dass zwischen den beiden Halbwertszeiten kein signifikanter Unterschied vorliegt und somit zwischen dem Serumspiegel und der PQ-Zeit im EKG eine gute Korrelation zu erwarten ist.
Aus dem Vergleich der kumulativen Harnausscheidung über 24 Std. wurde errechnet, dass von 70 mg der intravenös verabreichten Substanz 1,3% unverändert im Harn ausgeschieden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion können therapeutische Dosen zur Kumulation von Muttersubstanz und bei Niereninsuffizienz von Metaboliten führen.

Präklinische Daten

Bei Untersuchungen zur subchronischen/chronischen Toxizität kam es bei Affen (ab 2 mg/kg/Tag), Kaninchen (ab 0,5 mg/kg/Tag) und bei Hunden (bei 5 mg/kg/Tag), nicht aber bei Ratten, nach i.v. Applikation zu unregelmässig auftretenden, reversiblen Spermatogenesestörungen.

Mutagenität/Kanzerogenität
In-vitro und in-vivo Untersuchungen ergaben keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Propafenon.
Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Propafenon.

Reproduktionstoxizität
Obwohl Fertilitätsstudien an Ratten keine Hinweise auf Beeinträchtigungen geliefert haben, sind Spermatogenesestörungen bei verschiedenen anderen Tierarten beobachtet worden. Embryofetale Toxizität wurde in Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei der «no-adverse-effect-level» für die orale Gabe in der sensitiveren Spezies bei 15 mg/kg/Tag lag. Im maternal toxischen Dosisbereich trat eine erhöhte Neugeborenensterblichkeit auf.

Sonstige Hinweise

Eine Mischung mit physiologischer NaCl-Lösung sollte unterbleiben, da temperatur- und konzentrationsabhängige Ausfällungen auftreten.

Haltbarkeit
Rytmonorm darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Rytmonorm Ampullen dürfen nicht unter 15 °C gelagert werden.
Rytmonorm Tabletten in der gut verschlossenen Packung und an einem trockenen Ort bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

45118, 45119 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Abbott AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juni 2008.