InteraktionenPharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)
Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden führte nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
Arzneimittel, die CYP3A hemmen
Klassifikation der CYP3A4-Inhibitoren
CYP3A4-Inhibitoren können nach der Stärke ihres Hemmeffektes und nach der Wichtigkeit der klinischen Wirkungsveränderung bei gleichzeitiger Einnahme von oral verabreichtem Midazolam klassifiziert werden.
Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
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Wirkstoff
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Wirkung auf das Arzneimittel
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Cmax
(Verhältnis der Mittelwerte)
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AUC
(Verhältnis der Mittelwerte)
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Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter
(Verhältnis der Mittelwerte)
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Klinische Anmerkungen/
potenzieller Wechselwirkungsmechanismus
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Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam > 10-fach erhöht
Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
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Azol-Antimykotika
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Ketoconazol
Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage
gesunde Probanden (n = 28)
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↑Midazolam
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↑ 3,7–4,2a
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↑8,72–16,0a
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t1/2↑ 2,61–3,10a
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Itraconazol
Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage
gesunde Probanden (n = 33)
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↑Midazolam
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↑2,5–3,4a
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↑5,75-10,8a
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t1/2↑ 1,92–3,60a
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Voriconazol
(oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag)
gesunde Probanden (n = 10)
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↑Midazolam
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↑ 3,6d(2,9–4,4)e
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↑ 9,85d(8,23–11,8)e
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t1/2↑ 3,57d
(3,09–4,12)e
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1’-OH-Midazolam
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↔ 0,89d (0,64–1,2) e
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↑2,39d (2,09–2,73) e
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AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
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HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
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Lopinavir/Ritonavir (LPV/R)
(oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage)
gesunde Probanden (n = 14)
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↑ Midazolam
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CL/F↓ 0,08d
(0,07–0,11)f
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Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R)
(oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage)
gesunde Probanden (n = 18)
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↑ Midazolam
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↑ 4,3d
(3,6-5,0)e
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↑ 12,4d
(10,8–14,4)e
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t1/2↑ 3,19d
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1’-OH-Midazolam
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↓ 0,15d
(0,12–0,18)e
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↓ 0,49d
(0,43-0,56)e
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Gepoolte Daten:
Danoprevir/Ritonavir (DAN/R)
oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage
behandlungsnaïve Patienten (n = 25)
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↑ Midazolam
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↑ 2,6a
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↑ 9,41d
(8,11-10,9)e
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↓ 1’-OH-Midazolam
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↓ 0,097a
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↓ 0,111a
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AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,012d (0,008–0,016)e
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Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam um das 5- bis 10-Fache erhöht
Dosierungs-Empfehlung: Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A Inhibitoren und Midazolam sollte vermieden werden. Sofern möglich sind andere Arzneimittel zu verwenden, die weniger empfindlich gegenüber CYP3A4-Hemmung sind.
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Makrolid-Antibiotika
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Clarithromycin 500 mg zweimal täglich
Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage
gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32)
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↑ Midazolam
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↑ 2,8a
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↑ 7,00a(↑ 9,61a Frauen)
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CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen)
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Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
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Tyrosinkinase-Inhibitoren
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Idelalisib
(oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe)
gesunde Probanden (n = 11)
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↑ Midazolam
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↑ 2,4d
(2,00-2,83)e
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↑ 5,37d
(4,56–6,32)e
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Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht
Patienten sollen eng überwacht werden und eine Reduktion der Midazolamdosis in Betracht gezogen werden
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Azol-Antimykotika
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Fluconazol
Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis;
Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden
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↑ Midazolam
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↑ 1,7–2,3a
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↑ 3,44-3,73a
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t1/2↑ 2,10-2-23a
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Mittelstarke CYP3A-Hemmung.
Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
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1’-OH-Midazolam
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↔ 0,81–0,90b
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↑ 1,50–1,56b
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AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
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Posaconazol
Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage
gesunde Probanden (n = 57)
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↑ Midazolam
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↑ 2,0–2,7d
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↑ 3,04-6,00d
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t1/2↑ 1,66–2,63 a
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Kalziumkanalblocker
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Diltiazem
(oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage)
gesunde Probanden (n = 9)
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↑ Midazolam
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↑ 2,0b
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↑ 3,75b
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t1/2↑ 1,49b
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Mittelstarke CYP3A-Hemmung
*Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
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Verapamil
(oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage)
gesunde Probanden (n = 9)
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↑ Midazolam
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↑ 2,0b
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↑ 2,92b
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t1/2 ↑1,41b
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Makrolid-Antibiotika
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Erythromycin
(oral 500 mg dreimal täglich)
gesunde Probanden (n = 12)
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↑ Midazolam
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↑ 2,7b
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↑ 4,42b
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t1/2 ↑2,38b
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Mittelstarker CYP3A-Inhibitor.
Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
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Telithromycin
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↑ Midazolam
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-
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↑ 6,1kA
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t1/2 ↑ 2,5kA
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Mittelstarker CYP3A-Inhibitor
Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte
Midazolamwirkung.
∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
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NKI-Rezeptor-Antagonisten
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Aprepitant
Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage)
gesunde Probanden (n = 8)
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↑ Midazolam
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↑1,94d
(1,35–2,78)f
(C1h-Wert)
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↑3,30d
(2,39–4,56)f
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t1/2 ↑1,96h
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Mittelstarke CYP3A-Hemmung
Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
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Netupitant
(oral 300 mg Einzeldosis)
gesunde Probanden (n = 10)
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↑ Midazolam
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↑1,36a
(1,16–1,59)e
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↑2,26a
(1,89-2,70)e
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t1/2 ↑1,64a
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MittelstarkeCYP3A-Hemmung
∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
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Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht
Die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit schwachen CYP3A-Inhibitoren führt in der Regel nicht zu einer relevanten Änderung der klinischen Wirkung von Midazolam
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Krebsmedikamente und Antiandrogene
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Bicalutamid
(oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate)
-Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10)
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↑ Midazolam
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↔ 1,13d
(0,84–1,51)f
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↑1,27d
(0,85-1,92)f
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-
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Antidepressiva
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Fluvoxamin
(oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage)
gesunde Probanden (n = 10)
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↑ Midazolam
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↑1,63a
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↑1,66a
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t1/2 ↑2,48a
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Antineoplastische Wirkstoffe
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Everolimus
(oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage)
gesunde Probanden (n = 23)
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↑ Midazolam
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↑ 1,25d
(1,14–1,37)e
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↑1,30d
(1,22-1,39)e
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t1/2↔ 1,03d
(0,97–1,10)e
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1’-OH-Midazolam
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↑1,20d
(1,07-1,34)e
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↑1,25d
(1,16-1,34)e
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AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis
0,96d (0,89–1,03)e
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Hepatitis-C-Virus- (HCV-)Protease-Inhibitoren
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Simeprevir
(oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage)
gesunde Probanden (n = kA)
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↑ Midazolam
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↑1,31d(1,19-1,45)e
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↑1,45d
(1,35-1,57)e
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-
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Pflanzliche Produkte und Nahrungsmittel
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Grapefruitsaft
(oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis)
gesunde Probanden (n = 8)
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↑ Midazolam
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↑1,56b
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↑1,52b
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t1/2 ↔0,979b
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1’-OH-Midazolam
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↔1,0b
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↑1,30b
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AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis
↓0,805b
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Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt
(oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage)
gesunde Probanden (n = 12)
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↔ Midazolam
(5 mg Einzeldosis)
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↔1,04d
(0,89-1,2)e
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↔1,00d
(0,81-1,20)e
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t1/2 ↔0,81d
(0,58–1,05)e
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1’-OH-Midazolam
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Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid
↔1,01d (0,90–1,13)e
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Berberin
(oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen)
gesunde Probanden (n = 17)
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↑ Midazolam
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↑1,38d (1,07–1,77)e
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↑1,40d
(1,17-1,68)e
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t1/2 ↔1,19d
(1,01-1,39)e
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1’-OH-Midazolam
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Mid/1’-OH-Mid nach 1 Std. im Plasma
1,59d (1,30–1,94)e
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Histaminrezeptor-2-Antagonisten
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Cimetidin
(oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen)
gesunde Probanden (n = 8)
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↑ Midazolam
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-
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↑1,35a
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t1/2 ↔ 1,07a
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Ranitidin
(oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen)
gesunde Probanden (n = 8)
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↑Midazolam
|
-
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↑1,23a
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t1/2 ↑1,21a
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Immunsuppressivum
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Cyclosporin
(oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie)
-20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation);
Vergleichsgruppe
20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation)
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↑ Midazolam
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↑1,15a
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↑1,37a
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Makrolid-Antibiotika
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Roxithromycin
(oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage)
gesunde Probanden (n = 10)
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↑ Midazolam
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↑1,37b
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↑1,46b
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t1/2 ↑1,29b
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Arzneimittel zur Behandlung von Miktionsfrequenz und Inkontinenz
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Propiverin
(oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage)
gesunde Probanden (n = 16)
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↑ Midazolam
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↑1,35d
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↑1,46d
(1,36-1,57)e
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t1/2 ↔1,01d
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1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
kA keine Angabe
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
c geometrisches Mittel
d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI) e 90%-KIf 95%-KIg Verhältnis der Medianeh Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
CYP3A4-Induktoren
Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
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Wirkstoff
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Wirkung auf das Arzneimittel
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Cmax
(Verhältnis der Mittelwerte)
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AUC
(Verhältnis der Mittelwerte)
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Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
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Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismen
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Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert
Dosierungs-Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann wahrscheinlich reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
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Antiandrogene
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Enzalutamide
(oral 160 mg zweimal täglich)
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↓ Midazolam
(NS)
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-
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↓0,14NS
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Antibiotika
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Rifampicin
Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage
gesunde Probanden, (n=62)
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↓Midazolam
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↓0,064-0,10a
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↓0,0412-0,103a
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t1/2 ↓ 0,419-0,429a
CL/F ↑ 22,1a
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Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
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Antikonvulsiva
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Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT)
(oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen)
epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden.
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↓ Midazolam
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↓0,07b
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↓0,057b
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t1/2↓ 0,42b
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Antineoplastische Arzneimittel
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Mitotane
(oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.;
1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag))
-Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4
andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe)
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↓ Midazolam
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-
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↓0,055a
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-
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Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
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1’-OH-Midazolam
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↑11,7a
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Mittelstarke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥50% bis <80% verkleinert
Eine reduzierte therapeutische Aktivität von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden während einer Langzeit Behandlung mit mittelstarken CYP3A-Induktoren
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Pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsmittel
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Johanniskraut
-Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12)
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↓ Midazolam
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↓0,57a
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0.48a
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CL/F ↑ 2,09a
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Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
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1’-OH-Midazolam
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Fraction of dose in urine as 1’OH-mid
↔ 0,93a
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Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥20% bis <50% verkleinert
Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
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Antineoplastische Arzneimittel
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Vemurafenib [
(oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage)
gesunde Probanden (n=20)
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↓ Midazolam
1’-OH-Midazolam
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↓0,65d
(0,54-0,78)e
↑1,23d
(1,04-1,44)e
|
↓0,61d
(0,50-0,74)e
↑1,34d
(1,17-1,54)e
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AUCmid/AUC1’OH ratio
↑ 2,22d (1,86-2,65)e
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Antithrombotika
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Ticagrelor
Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage
gesunde Probanden (n=52)
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↓ Midazolam
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↓0,73-0,76d
|
↓ 0,68-0,70d
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t1/2 ↔ 0,898-1,06c
CL/F ↑ 1,39-1,46c
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1’-OH-Midazolam
4-OH-Midazolam
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↔0,90-1,02d
0,60-0,65d
|
↔ 0,91-1,00d
0,53-0,58d
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AUC1’OH/AUCmid ratio
↔ 1,18-1,48c
AUC4OH/AUCmid ratio
↔ 0,786-0,815c
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Benzodiazepin Derivate
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Clobazam
(oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage)
gesunde Probanden (n=18)
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↓ Midazolam
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↓0,76d
(0,67-0,88)e
|
↓ 0,73d
(0,65-0,80)e
|
t1/2 ↔0,878a
|
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1’-OH-Midazolam
|
↑2,32d
(1,91-2,82)e
|
↑4,32d
(3,78-4,94)e
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AUC1’OH/AUCmid ratio
↑ 5,51a
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Pflanzliche Arzneimittel
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Quercetin
(oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage)
gesunde Probanden (n=18)
|
↓ Midazolam
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↑1,2a
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↓0,781a
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t1/2 ↓ 0,75a
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Panax Ginseng
(oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage)
gesunde Probanden (n=12)
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↓ Midazolam
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↓0,74d
(0,56-0,93)e
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↓0,66d
(0,55-0,78)e
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t1/2 ↓ 0,71d (0,53-0,90)e
CL/F1,51d (1,17-1,86)e
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Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
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Efavirenz
(oral 400 mg Einzeldosis)
gesunde Probanden (n=12)
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↓ Midazolam
|
-
|
↓ 0,591d
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CL/F ↑ 1,70d
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1’-OH-Midazolam
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AUC1’OH/AUCmid ratio
↑ 1,64d
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1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
kA keine Angabe
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
c geometrisches Mittel
d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI) e 90%-KIf 95%-KIg Verhältnis der Medianeh Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
CYP3A4-Induktoren
Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
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Wirkstoff
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Wirkung auf das Arzneimittel
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Cmax
(Verhältnis der Mittelwerte)
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AUC
(Verhältnis der Mittelwerte)
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Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
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Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismen
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Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert
Dosierungs-Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann wahrscheinlich reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
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Antiandrogene
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Enzalutamide
(oral 160 mg zweimal täglich)
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↓ Midazolam
(NS)
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-
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↓0,14NS
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Antibiotika
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Rifampicin
Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage
gesunde Probanden, (n=62)
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↓ Midazolam
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↓0,064-0,10a
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↓0,0412-0,103a
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t1/2 ↓ 0,419-0,429a
CL/F ↑ 22,1a
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Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
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Antikonvulsiva
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Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT)
(oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen)
epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden.
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↓ Midazolam
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↓0,07b
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↓0,057b
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t1/2↓ 0,42b
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Antineoplastische Arzneimittel
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Mitotane
(oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.;
1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag))
-Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4
andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe)
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↓ Midazolam
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-
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↓0,055a
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-
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Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
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1’-OH-Midazolam
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↑11,7a
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Mittelstarke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥50% bis <80% verkleinert
Eine reduzierte therapeutische Aktivität von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden während einer Langzeit Behandlung mit mittelstarken CYP3A-Induktoren
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Pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsmittel
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Johanniskraut
-Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12)
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↓ Midazolam
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↓0,57a
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0.48a
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CL/F ↑ 2,09a
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Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
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1’-OH-Midazolam
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Fraction of dose in urine as 1’OH-mid
↔ 0,93a
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Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥20% bis <50% verkleinert
Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
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Antineoplastische Arzneimittel
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Vemurafenib [
(oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage)
gesunde Probanden (n=20)
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↓ Midazolam
1’-OH-Midazolam
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↓0,65d
(0,54-0,78)e
↑1,23d
(1,04-1,44)e
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↓0,61d
(0,50-0,74)e
↑1,34d
(1,17-1,54)e
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AUCmid/AUC1’OH ratio
↑ 2,22d (1,86-2,65)e
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Antithrombotika
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Ticagrelor
Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage
gesunde Probanden (n=52)
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↓ Midazolam
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↓0,73-0,76d
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↓ 0,68-0,70d
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t1/2 ↔0,898-1,06c
CL/F ↑ 1,39-1,46c
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1’-OH-Midazolam
4-OH-Midazolam
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↔0,90-1,02d
0,60-0,65d
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↔ 0,91-1,00d
0,53-0,58d
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AUC1’OH/AUCmid ratio
↔ 1,18-1,48c
AUC4OH/AUCmid ratio
↔ 0,786-0,815c
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Benzodiazepin Derivate
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Clobazam
(oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage)
gesunde Probanden (n=18)
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↓ Midazolam
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↓0,76d
(0,67-0,88)e
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↓ 0,73d
(0,65-0,80)e
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t1/2 ↔ 0,878a
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1’-OH-Midazolam
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↑2,32d
(1,91-2,82)e
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↑4,32d
(3,78-4,94)e
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AUC1’OH/AUCmid ratio
↑ 5,51a
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Pflanzliche Arzneimittel
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Quercetin
(oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage)
gesunde Probanden (n=18)
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↓ Midazolam
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↑1,2a
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↓0,781a
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t1/2 ↓ 0,75a
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Panax Ginseng
(oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage)
gesunde Probanden (n=12)
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↓ Midazolam
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↓0,74d
(0,56-0,93)e
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↓0,66d
(0,55-0,78)e
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t1/2 ↓0,71d (0,53-0,90)e
CL/F↑1,51d (1,17-1,86)e
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Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
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Efavirenz
(oral 400 mg Einzeldosis)
gesunde Probanden (n=12)
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↓ Midazolam
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
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↓ 0,591d
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CL/F ↑ 1,70d
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1’-OH-Midazolam
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AUC1’OH/AUCmid ratio
↑ 1,64d
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1’-OH: 1’-OH-Midazolam; 4’-OH: 4’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
NS Nicht Spezifiziert
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
c geometrisches Mittel
dVerhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
e 90%-KI
Pharmakodynamische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)
Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam und anderen Sedativa/Hypnotika, einschliesslich Alkohol, führt erwartungsgemäss zu einer Verstärkung der sedierenden und hypnotischen Wirkung. Beispiele sind u.a. Opiate/Opioide (bei Gebrauch als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsbehandlung), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Gebrauch als Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; ferner sedierende Antidepressiva, Antihistaminika, Antiepileptika und zentral wirkende Antihypertensiva. Diese Wirkungsverstärkung ist gegebenenfalls therapeutisch nutzbar. Der Wirkungsverstärkung ist bei Risikopatienten besondere Beachtung zu schenken. Die gegenseitige Potenzierung von Alkohol und Dormicum kann im Einzelfall unvorhersehbare Reaktionen bewirken.
Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika.
Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung und kardiorespiratorische Depression können bei der Kombination von Midazolam mit jeglichen zentral dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Patienten, die Midazolam erhalten, sollten Alkohol meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend anderer zentral dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.
Arzneimittel, welche wie der AchE-Hemmer Physostigmin Wachheit und Erinnerungsvermögen verstärken, können die hypnotischen Effekte von Midazolam aufheben. In ähnlicher Weise hob die Gabe von Koffein in einer Dosis von 250 mg den sedativen Effekt von Midazolam partiell auf.
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