Bakterizides Chemotherapeutikum mit doppeltem Angriffspunkt 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Trimethoprim (TM), Sulfamethoxazol (SMZ)
Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Tabletten Groprim “k”:
20mg Trimethoprim, 100mg Sulfamethoxazol
Tabletten Groprim:
80mg Trimethoprim, 400mg Sulfamethoxazol
Tabletten Groprim forte:
Trimethoprim 160mg, Sulfamethoxazol 800mg

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code J01EE01
Wirkungsmechanismus /Pharmakodynamik
Die beiden Wirkstoffe von Groprim entwickeln eine synergistische Aktivität mit bakterizidem Effekt. Die Wirkung kommt durch die sequentielle Hemmung zweier aufeinanderfolgender Biosyntheseschritte der bakteriellen Tetrahydrofolsäure zustande, wodurch der Aufbau bakterieller Proteine und Ribonukleinsäuren gehemmt wird. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Cotrimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelkomponenten nur bakteriostatisch wirken. Cotrimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Erreger, die gegenüber einer der beiden Wirksubstanzen eine Resistenz zeigen. Die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung ist Dank des doppelten Angriffspunktes der Wirkstoffkombination reduziert.
Bei Verabreichung von Groprim sollte die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Cotrimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion auf empirischer Basis bekannt sein.
Der antibakterielle Effekt von Groprim erstreckt sich in vitro auf folgende grampositive und gramnegative Erreger, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

Empfindliche Keime [Â≤2 µg/ml (TMP); Â≤38 µg/ml (SMZ)]

Kokken: Moraxella catarrhalis.
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marces­cens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime
[ Â≥4 µg/ml (TMP);Â≥76 µg/ml (SMZ)]

Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (b-Lactamase-positiv, b-Lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri , übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia).

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime
[Â≥8 µg/ml (TMP);Â≥152 µg/ml (SMZ)]
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides
, andere strikt anaerobe Keime.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.
Die Empfindlichkeit auf Groprim kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom NCCLS die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

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|                       | Disktest*               | Verdünnungstest** |
|                       | Hemmhofdurchmesser (mm) | MHK (mg/l)        |
-----------------------------------------------------------------------
| Empfindlich           | Â≥ 16                    | Â≤ 2 + Â≤ 38        |
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
| Teilweise empfindlich | 11 - 15                 | 4 + 76            |
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
| Résistance            | Â≤ 10                    | Â≥ 8 + Â≥ 152       |
-----------------------------------------------------------------------
 
 *Disk: 1,25 µg TMP und 23,75 µg SMZ.
 
**TMP und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Cotrimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es entsteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponentenvorliegt.

Pharmakokinetik

TMP und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption
Cotrimoxazol wird nach oraler Gabe rasch und fast vollständig (Bioverfügbarkeit 80-100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert.
Plasmahöchstkonzentrationen (1,5-3 µg/ml für TMP bzw. von 40-80 µg/ml für SMZ) werden 1 bis 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TMP/800 mg SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, p.o. alle 12 Stunden, bildet sich ein Fliessgleichgewicht, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen von TMP und SMZ ca. 50-100% höher sind, als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung.
Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Groprim wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen. Die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt für TMP circa 1,2-1,5 l/kg, für SMZ etwa 0,15-0,36 l/kg. Die Plasmaproteinbindung im angegebenen Konzentrationsbereich liegt für TMP bei ca. 45% bzw. für SMZ bei ca. 65%.
Cotrimoxazol zeigt ein günstiges Gewebediffusions-Profil, wobei TMP sehr reichlich, SMZ in geringerem Masse aus der Blutbahn in die extravasalen Körperflüssigkeiten übertritt. Die Konzentrationen von TMP und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.
Beide Wirkstoffe passieren die Plazentarschranke und gehen in die Muttermilch über. Die fetalen Plasma-Konzentrationen, sowie die in die Muttermilch ausgeschiedenen Wirkstoffmengen sind ähnlich (TMP) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Blut.

Metabolismus
50-70% von TMP und 10-30% von SMZ werden in unveränderter Form glomerulär filtriert und tubulär sezerniert. Unter den TMP-Metaboliten finden sich hauptsächlich 1- und 3-Oxyde, sowie 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metabolite sind aktiv. SMZ wird in der Leber umgewandelt, vorwiegend über eine N4-Azetylierung und in geringerem Mass durch Glukuronidierung; wobei die Metabolite nicht mehr antibakteriell wirksam sind.

Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Plasmahalbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TMP ca. 10, für SMZ 11 Stunden).
Die totale Clearance beträgt für TMP rund 100 ml/min. und für SMZ rund 20 ml/min.
Bei Kindern ist die Eliminationshalbwertszeit von TMP um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metabolite werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TMP im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Die renale Clearance beträgt für TMP 20-80 ml/min., für SMZ 1-5 ml/min. Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei betagten Personen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertszeiten beider Komponenten verlängert, was eine Dosisanpassung erforderlich macht.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Hämodialysepatienten sind Dosisanpassungen notwendig (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und „Kontraindikationen“).
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TMP, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Groprim Vorsicht geboten.

Präklinische Daten
TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Größenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.
SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Infektionen, sofern diese durch Erreger verursacht sind, welche gegen die Arzneimittelkombination TMP/SMZ empfindlich sind.
Dazu zählen:
Infektionen der oberen und unteren Atemwege wie akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasen, Pneumonie (inkl. Pneumocystis-carinii-Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.
Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege wie akute und chronische Cystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.
Andere bakterielle Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).
Bei Osteomyelitis als last-line Medikament (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin) bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Groprim wird in Intervallen von zwölf Stunden verabreicht.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Standarddosierung:
2 Tabletten Groprim alle 12 Stunden, bzw. 1 Tablette Groprim forte alle 12 Stunden.

Minimaldosierung und Dosierung für Langzeitbehandlung (mehr als 14 Tage):
1 Tablette Groprim alle 12 Stunden, bzw. ½ Tablette Groprim forte alle 12 Stunden.

Hohe Dosierung (für schwere Fälle):
3 Tabletten Groprim alle 12 Stunden, bzw. 1½ Tabletten Groprim forte alle 12 Stunden.

Kinder bis zu 12 Jahren

6 Monate bis 5 Jahre:
2 Tabletten Groprim-K alle 12 Stunden.

6 bis 12 Jahre:
4 Tabletten Groprim-K alle 12 Stunden.
Die in diesem Schema angegebene Dosierung für Kinder entspricht etwa einer Tagesdosis von 6 mg TMP und 30 mg SMZ pro kg Körpergewicht. Bei schweren Infektionen darf die Dosierung für Kinder um die Hälfte erhöht werden.

Korrekte Art der Einnahme
Groprim ist morgens und abends nach den Mahlzeiten einzunehmen. Die Tabletten werden am besten mit reichlich Flüssigkeit oder nach dem Zerfall in Wasser eingenommen.

Behandlungsdauer
Die Behandlung akuter Infektionen mit Groprim ist über mindestens 5 Tage durchzuführen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

a) Dosierung bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfekten
Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2-3 Groprim forte Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

b) Dosierung bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TMP pro kg und bis zu 100 mg SMZ pro kg oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.
Als allgemeine Richtlinie für die obere Limite dieser Dosierung gilt folgende Tabelle:

-------------------------------------------------------------               
                  | Dosis (alle 6 Stunden)                  |
-------------------------------------------------------------
|                    | Groprim- K | Groprim | Groprim forte |
-------------------------------------------------------------
| Körpergewicht [kg]                                        |
-------------------------------------------------------------
| 8                  | 2          | -       | -             |
-------------------------------------------------------------
| 16                 | 4          | 1       | -             |
-------------------------------------------------------------
| 24                 | 6          | 1 ½     | -             |
-------------------------------------------------------------
| 32                 | 8          | 2       | 1             |
-------------------------------------------------------------
| 40                 | -          | 2 ½     | -             |
-------------------------------------------------------------
| 48                 | -          | 3       | 1 ½           |
-------------------------------------------------------------
| 64                 | -          | 4       | 2             |
-------------------------------------------------------------
| 80                 | -          | 5       | 2 ½           |
-------------------------------------------------------------

c) Dosierung bei Nokardiosen
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3-4 Groprim forte Tabletten täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Von einer Langzeitbehandlung über 18 Monate wurde berichtet.

d) Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich, da der antibakteriell unwirksame Hauptmetabolit (N4-Acetyl-SMZ) und TMP kumulieren können.

------------------------------------------------------
| Kreatinin-Clearance | Empfohlenes Dosierungsschema |
------------------------------------------------------
| >30 ml/min          | Standarddosierung            |
------------------------------------------------------
| 15-30 ml/min        | Hälfte der Standarddosierung |
------------------------------------------------------
| <15 ml/min          | Verwendung nicht empfohlen   |
------------------------------------------------------

e) Hämodialysepatienten
Falls Groprim bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer üblichen Dosis, bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer üblichen Dosis, alle 24-48 Stunden verabreicht werden. Um die Dosierung optimal anzupassen, sollten die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels überwacht werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Groprim ist bei ausgeprägten Leberparenchymschäden und - falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TMP und SMZ nicht durchgeführt werden können - bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min.) kontraindiziert.
Bei Überempfindlichkeit gegenüber Trimethoprim und Trimethoprim-Analoga (Tetroxoprim) sowie gegenüber Sulfonamiden und Sulfonamid-ähnlichen Substanzen, die zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Sulfonylharnstoff-Antidiabetika) und als harntreibende Mittel (Diuretika auf Sulfonamidbasis) eingesetzt werden, sollte Groprim nicht angewandt werden. Dies gilt auch bei Überempfindlichkeit gegen andere in Groprim enthaltene Substanzen.
Ebenso bei Blutbildveränderungen (megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels) und bei schweren Allgemeinreaktionen der Haut (z.B. Erythema exsudativum multiforme).
Groprim darf Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen nicht verabreicht werden.
Bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Groprim mit Vorsicht verabreicht werden.
Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.
Bei Patienten, die Groprim über längere Zeit einnehmen müssen, sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm, muss Groprim sofort abgesetzt werden.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Groprim zu behandeln. Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.
Bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) sollte das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung eingesetzt werden.
Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente, besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko zu gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme majus (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.
Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.
Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Groprim, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.
Da Groprim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Groprim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei einer länger dauernden Therapie mit Groprim kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie, Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.
Trimethoprim beeinflusst den Metabolismus von Phenyl­alanin nachteilig. Für Patienten mit Phenylketonurie ist dies jedoch bei Einhaltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.
Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.
Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.
Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Mit sehr hohen Cotrimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure-Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen. Beim Menschen ist ein erhöhtes Missbildungsrisiko bisher jedoch nicht bekannt geworden.
TMP und SMZ überwinden die Plazentarschranke und können den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen. Groprim soll deshalb während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der erwartete therapeutische Nutzen gegenüber dem Risiko für den Feten überwiegt.
Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Groprim zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Groprim, wegen erhöhtem Risiko für einen Kernikterus beim Neugeborenen, nicht angewendet werden.
Da TMP und SMZ in die Muttermilch übertreten, sollte auch während der Stillzeit der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Unerwünschte Wirkungen

Hautausschläge und Magen-Darm-Störungen sind die häufigsten Nebenwirkungen.

Allgemeine Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie bei jedem Medikament, können bei Patienten, die überempfindlich gegen die Inhaltsstoffe reagieren, allergische Reaktionen auftreten, z.B.: Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen sowie Serumkrankheit. In seltenen Fällen sind Lungeninfiltrate gemeldet worden, wie sie bei eosinophiler oder allergischer Alveolitis vorkommen, begleitet von Husten und Atemnot. Sollten solche Symptome auftreten oder sich unerwartet verschlimmern, muss der Patient entsprechend untersucht und ein Abbruch der Behandlung mit Groprim erwogen werden.
Periarteriitis nodosa sowie allergische Myokarditis wurden selten beobachtet. Pilzinfektionen, wie Candidiasis, sind gemeldet worden.
Folgende Nebenwirkungen wurden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit beobachtet:

Hautreaktionen
Sie sind meistens leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel. Wie viele andere Medikamente ist Cotrimoxazol in seltenen Fällen mit Photosensibilität in Zusammenhang gebracht worden. Schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) sowie Schoenlein-Henoch-Purpura kommen selten vor.

Gastrointestinaltrakt
Nausea (mit oder ohne Erbrechen), Stomatitis, Glossitis, Diarrhoe sowie vereinzelte Fälle einer pseudomembranösen Kolitis oder einer akuten Pankreatitis. Letztere vor allem bei Patienten die an schweren Krankheiten, einschliesslich AIDS litten.

Leber
Lebernekrose, seltene Fälle mit Hepatitis, Stauungsikterus, erhöhte Transaminasenwerte und erhöhtes Bilirubin sowie vereinzelte Fälle von Vanishing bile duct syndrome.

Niere
Im Zusammenhang mit einer Cotrimoxazol-Therapie wurde in seltenen Fällen über Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen und Niereninsuffizienz (z.B. interstitielle Nephritis) berichtet; ebenso über erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte, ferner über Kristallurie. Sulfonamide, einschliesslich Cotrimoxazol, können die Diurese verstärken, speziell bei Patienten mit kardialem Ödem.

Blut
Von den beobachteten hämatologischen Veränderungen waren die meisten leichte, asymptomatische Erscheinungen. Sie erwiesen sich nach Absetzen des Medikaments als reversibel. Es handelt sich dabei hauptsächlich um Leukopenie, Granulozytopenie oder Trombozytopenie. In sehr seltenen Fällen nehmen sie die Form einer Agranulozytose, megaloblastischen, hämolytischen oder aplastischen Anämie, Methämoglobinämie, Panzytopenie oder Purpura an.

Zentralnervensystem
Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Seltene Fälle von aseptischer Meningitis oder meningitisähnlichen Symptomen, Ataxie, Krämpfen, Schwindel sowie Tinnitus sind gemeldet worden.

Bewegungsapparat
In seltenen Fällen wurden Gelenk- und Muskelschmerzen beschrieben, vereinzelt auch Fälle von Rhabdomyolyse.

Stoffwechsel
Hohe TMP-Dosen, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie eingesetzt werden, bewirken bei einem Grossteil der Patienten eine stetige, aber reversible Zunahme der Kaliumkonzentration im Serum. Selbst in der empfohlenen Dosierung kann TMP bei Patienten mit zugrundeliegender Kaliumstoffwechselstörung, Niereninsuffizienz oder unter einer zu Hyperkaliämie führenden medikamentösen Behandlung eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten gerechtfertigt. Fälle von Hyponaträmie sind gemeldet worden. Bei nicht-diabetischen Patienten, die mit Cotrimoxazol behandelt werden, beobachtet man in seltenen Fällen eine Hypoglykämie, die im allgemeinen nach den ersten Therapietagen auftritt. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen oder Mangelernährung sowie Patienten, die Cotrimoxazol in hohen Dosen erhalten, sind besonders gefährdet.

Bei AIDS-Patienten
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhte Transaminasenwerte, ist bei AIDS-Patienten, die mit Groprim behandelt werden, wesentlich höher als bei AIDS-freien Patienten.

Interaktionen

Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden.
Hauptsächlich bei älteren Patienten können bei gleichzeitiger Therapie mit Groprim erhöhte Digoxin-Blutspiegel auftreten.
Es sind Fälle bekannt, in denen Cotrimoxazol bei Patienten, die mit dem Antikoagulans Warfarin behandelt wurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes geführt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wenn Groprim an Patienten verabreicht wird, die bereits Antikoagulantien erhalten. Die Prothrombinzeit sollte dann erneut bestimmt werden.
Probenecid und Sulfinpyrazon verstärken die Wirkung von Cotrimoxazol.
Cotrimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in der Leber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gegeben, verlängerte Cotrimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Quote der metabolischen Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Präparate ist deshalb die Möglichkeit einer übermässigen Phenytoinwirkung im Auge zu behalten.
Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Groprim verabreicht werden.
Bei Malariaprophylaxe mit mehr als 25 mg Pyrimethamin pro Woche, kann sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Cotrimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln.
Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung verstärkt wird.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken und zu unerwünschten hämatologischen Interaktionen mit Methotrexat führen, insbesondere bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmark­reserve. Solche unerwünschten Arzneimittelreaktionen können im Speziellen bei der Verabreichung hoher Dosen Methotrexat auftreten. Solche Patienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).
Cotrimoxazol vermag auch die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel zu beeinflussen.
Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erkennbar an einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Cotrimoxazol und Cyclosporin behandelt worden waren. Diese Interaktion ist vermutlich auf die TMP-Komponente zurückzuführen.
Groprim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Indometazin und Cotrimoxazol können erhöhte Blutspiegel von SMZ auftreten.
In der Literatur ist ein einziger Fall eines toxischen Deliriums beschrieben, nach gleichzeitiger Einnahme von Cotrimoxazol und Amantadin.

Überdosierung

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.
Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.
Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Magenspülung, provozierte Emesis, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ-Ausscheidung), Haemodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle.
Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden.
Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TMP auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Cotrimoxazol, insbesondere seine Komponente TMP, kann die Serum-Methotrexat-Bestimmung stören, falls der Assay auf der kompetitiven Proteinbindungsreaktion beruht und im Test eine bakterielle Dihydrofolat-Reduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.
TMP und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (Nachweis von Kreatinin durch Komplexbildung mit Pikrinsäure) beeinträchtigen; die Werte im Normalbereich werden hierbei um ca. 10% zu hoch eingeschätzt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass TMP die tubuläre Sekretion von Kreatinin beeinflusst, so dass falsche (zu hohe) Serumkreatininwerte bei sonst normaler Kreatinin-Clearance bestimmt werden können.
Cotrimoxazol kann die Labordiagnostik einer Hyperthyreose stören.

Haltbarkeit
Groprim, Groprim forte und Groprim-K Tabletten dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

IKS-Nummern

46103 (Swissmedic)

Stand der Information

November 2002