Pharmakokinetik

Absorption
Das aus Septopal freigesetzte Gentamicin wird in das Wundgebiet abgegeben und verteilt sich im Wundsekret. Von hieraus wird ein Teil des Gentamicins vom umliegenden Gewebe absorbiert. Es hängt dabei von der Wundgrösse, dem Sekretfluss und der Anzahl der implantierten Kugeln/ovalen Körpern ab, wieviel Gentamicin mit dem drainierten Wundsekret ausgeschieden bzw. von dem umliegenden Gewebe absorbiert wird. Nach erfolgter Implantation von Septopal Ketten bzw. Miniketten wurde die Gentamicin-Konzentration im Serum, Urin und Wundsekret mikrobiologisch bestimmt.

Septopal Ketten
Im Serum konnten nur für wenige Tage nach der Operation Gentamicin-Konzentrationen gemessen werden. Unabhängig von der Lokalisation der Septopal Ketten, ob in Knochenoder Weichteilgewebe, lag die ermittelte Gentamicin-Konzentration im Serum in keinem Fall über 0,5 µg/ml.
Im Urin war für einen längeren Zeitraum Gentamicin nachweisbar. In den ersten Tagen nach der Operation lag die gemessene Konzentration unter einem Wert von 10 µg/ml. Bei 14 Patienten wurde darüber hinaus die Gentamicin-Konzentration am 22. und 141. Tag nach der Operation bestimmt. Die gemessenen Konzentrationen lagen in einem Bereich von 0-1,8 µg/ml. Abhängig von der Zahl der implantierten Kugeln wird Gentamicin über einen Zeitraum von mehreren Monaten freigesetzt.
Die ermittelten Messwerte für das Serum und den Urin zeigten, dass die erzielte systemische Konzentration weit unterhalb der pharmakologisch relevanten Gentamicin-Konzentration, wie sie bei i.v. oder i.m. Applikation erreicht werden, liegt, so dass bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in keinem Fall toxische Nebenwirkungen zu erwarten sind.
Im Wundsekret werden in den ersten vier Tagen nach der Implantation Gentamicin-Konzentrationen von bis zu 345,6 µg/ml erreicht. Die erreichten Wirkspiegel am Ort der Infektion liegen somit weit über den Konzentrationen, die zur Abtötung der ätiologisch wichtigen Erreger notwendig sind.

Mensch/Gewebe
Wie Tabelle 1 zeigt, wurden beim Menschen auch nach 30-70 Tagen im Gewebe noch bakterizide Antibiotikumkonzentrationen gemessen. Es muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass die Septopal Ketten im Allgemeinen zwischen dem 7. und 14. Tag postoperativ gezogen werden sollten.
Tabelle 1: Gentamicinkonzentrationen im Gewebe (µg/g) nach Implantation von Septopal Kugeln

Mensch/Wundsekret
Ein Mass für die hohen lokalen Antibiotikumspiegel am Implantationsort ist die Gentamicin-Konzentration im Wundsekret. Bei 10 Patienten wurden in den ersten 4 postoperativen Tagen bis zu 345,6 µg/ml nachgewiesen.
Tabelle 2: Gentamicinkonzentrationen im Wundsekret (µg/ml) bei 10 Patienten nach Implantation von Septopal Kugeln in Knochenhöhlen

Mensch/Serum und Urin
Im Serum und Urin dagegen blieben die Konzentrationen sehr gering (Serum: niedriger als 0,5 µg/ml; Urin: weniger als 10 µg/ml) (vgl. Tab. 3 und 4). Die niedrigen Konzentrationen im Serum und Urin deuten auf minimale systemische Konzentrationen hin, die keinerlei Belastung des Organismus erwarten lassen.
Tabelle 3: Gentamicinkonzentrationen im Serum (µg/ml) bei 10 Patienten nach Implantation von 80 bis 180 Septopal Kugeln in Knochenhöhlen

Septopal Miniketten
Im Serum wurden 1-4 Stunden nach Kettenimplantation für Gentamicin Peakwerte von <0,42 µg/ml und im Urin Werte von <0,49 µg/ml gemessen.
Die ermittelten Messwerte für das Serum und den Urin zeigten, dass die erzielte systemische Konzentration weit unterhalb der pharmakologisch relevanten Gentamicin-Konzentration, wie sie bei i.v. oder i.m. Applikation erreicht werden, liegt, so dass bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in keinem Fall toxische Nebenwirkungen zu erwarten sind.
Im Wundsekret wurden nach Implantation von 10-60 ovalen Körpern der Septopal Minikette im innerhalb der ersten 4 Stunden gesammelten Wundsekret Konzentrationen zwischen 0,5 bis maximal 403 µg Gentamicin/ml Wundsekret gemessen (N=22 Patienten). In der Sammelperiode von 4-24 Stunden wurden noch Konzentrationen zwischen 10-330 µg Gentamicin/ml Wundsekret gemessen (N= 21 Patienten). Aufgrund der unterschiedlichen klinischen Gegebenheiten können bei der Konzentration im Wundsekret grosse Schwankungen beobachtet werden.

Tierversuch
Bei 6 Kaninchen mit einer künstlich gesetzten Infektion am Tibiaknochen (Rasse: Weisse Neuseeländer) konnte in der Umgebung der ovalen Körper 28 Tage nach deren Implantation in einer Entfernung von 1-2 cm 0,28-7,44 µg Gentamicin/g Knochenmark gemessen werden. In der unmittelbar angrenzenden Spongiosa wurden zwischen 7,6 und 48,3 µg/g gefunden, in der Innenschicht der Kortikalis 0,48-3,7 µg/g und in der Aussenschicht <0,2 bis 0,92 µg/g.

Distribution
Die grundsätzliche Verteilungskinetik des aus Septopal freigesetzten Gentamicins entspricht der des systemisch applizierten Gentamicins. Im Falle des Septopals werden aufgrund der Freisetzungskinetik und Applikationsweise hohe Gentamicin-Konzentrationen in dem umliegenden Gewebe erreicht. Nach Implantation wurde das Wundsekret durch Überlaufdrains gesammelt und die Gentamicin-Konzentration bestimmt.
Für Septopal Ketten konnten in den ersten 4 Tagen nach der Operation bis zu 345,6 µg/ml Gentamicin in dem Wundsekret nachgewiesen werden. Bei Septopal Miniketten wurden in den ersten 24 Stunden nach der Operation bis zu 403 µg/ml Gentamicin in dem Wundsekret nachgewiesen. Die unterschiedlichen Konzentrationen erklären sich aus der Anzahl implantierter Kugeln, den Verhältnissen am Infektionsort sowie dem Sekretfluss.
Die Gentamicin-Konzentration am Infektionsort und dem umliegenden mesenchymalem Gewebe erreicht genügend hohe Wirkspiegel zur Abtötung der ätiologisch wichtigsten Erreger. Hingegen werden in den spongiösen und corticalen Bereichen des Knochens nur geringe Gentamicin-Konzentrationen erlangt, so dass eine lokal begrenzte, mit hohen Antibiotikumkonzentrationen versehene Chemotherapie gewährleistet ist.
Die ermittelten Konzentrationen im Serum und Urin liegen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weit unterhalb der notwendigen therapeutischen Konzentration und sind somit zu vernachlässigen.

Metabolismus
Gentamicin wird nicht metabolisiert. Das Antibiotikum wird in mikrobiologisch aktiver Form ausgeschieden.

Elimination
Die Elimination des Gentamicins, das nach seiner Freisetzung aus Septopal absorbiert wurde, erfolgte ausschliesslich renal. Aufgrund der geringen systemischen Konzentration nach Implantation von Septopal Ketten werden Gentamicin-Konzentrationen im Urin erreicht, die einen Wert von 10 µg/ml bzw. 4,9 µg/ml bei Septopal Miniketten nicht übersteigen. Die renale Exkretionsrate des Gentamicins nach Implantation von Septopal erreichte in keinem untersuchten Fall den für die Beeinflussung der Nierenfunktion kritischen Wert von 150 µg/min, somit ergibt sich keine Beeinflussung der renalen Funktion.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Aufgrund der geringen systemischen Gentamicin-Konzentration ist mit toxischen Nebenwirkungen, wie sie für Aminoglykosid-Antibiotika bekannt sind bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, nicht zu rechnen.
Es sollte jedoch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion die Gentamicin-Konzentration im Blut überwacht werden.
Für die Anwendung von Septopal bei Kindern und älteren Patienten ergeben sich keine grundsätzlichen Einschränkungen.