Kombiniertes blutdrucksenkendes Mittel 

Zusammensetzung

1 Hartgelatinekapsel enthält: Atenolol 50 mg, Amilorid 2,5 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg.

Eigenschaften/Wirkungen

Kalten vereinigt in sich die antihypertensive Wirkung des kardioselektiven, hydrophilen Betablockers Atenolol mit den diuretischen Effekten von Hydrochlorothiazid und Amilorid und den kaliumsparenden Eigenschaften des letzteren.
Atenolol hemmt vor allem die kardialen, β1-adrenergen Rezeptoren, die Selektivität nimmt jedoch mit steigender Dosierung ab. Diese β1-Selektivität erlaubt die Behandlung von Patienten mit gleichzeitigen Atemwegsproblemen. Atenolol ist frei von intrinsischer, sympathomimetischer Aktivität (ISA) und membranstabilisierender Wirkung. Aufgrund ihrer negativ inotropen Wirkung sollten Betablocker bei unkontrollierter Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden. Atenolol ist bei den meisten ethnischen Gruppen wirksam und gut verträglich, obgleich schwarze Patienten möglicherweise weniger stark ansprechen. Es ist unwahrscheinlich, dass zusätzliche Eigenschaften von S(-)-Atenolol, verglichen mit dem Racemat, zu anderen therapeutischen Wirkungen führen würden.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum mit Wirkung am distalen Tubulus. Durch Hemmung der Natrium-Absorption wird die Fähigkeit der Niere zur Harnkonzentrierung beeinträchtigt und damit die Ausscheidung von Natrium und Wasser erhöht. Die Dosis-Wirkungs-Kurve ist relativ flach.
Amilorid ist ein kaliumsparendes Diuretikum mit einer schwachen, antihypertensiven Wirkung. Es wird vor allem wegen seiner kaliumsparenden Eigenschaften eingesetzt. Amilorid wirkt auf den proximalen Teil des distalen Tubulus. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Hydrochlorothiazid und Amilorid im Verhältnis 10:1 eine optimale Wirkung ergibt.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution
Atenolol, Hydrochlorothiazid und Amilorid werden nach oraler Gabe schnell und unvollständig absorbiert. Die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe wird durch die Kombination der drei Substanzen nicht verändert. Die Resorption beträgt für Atenolol ca. 55%, für Amilorid ca. 50% und für Hydrochlorothiazid ca. 75%.
Keine der Substanzen wird in einem nennenswerten Ausmass in der Leber abgebaut, und damit sind die Blutspiegel keinen grossen Schwankungen unterworfen.
Atenolol passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Metabolismus und Elimination
Die Halbwertszeiten bleiben unverändert bei Anwendung in der Kombination und betragen für Atenolol ca. 6 Std., für Hydrochlorothiazid ca. 7 Std. und für Amilorid ca. 11 Std.
Atenolol (extrarenale Dosisfraktion Q 0  0,12) und Hydrochlorothiazid (Q 0  0,05) werden fast ausschliesslich durch die Nieren ausgeschieden.
Amilorid (Q 0  0,5) wird etwa je zur Hälfte renal und extrarenal eliminiert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (einschliesslich ältere Personen): 1 Kapsel pro Tag.
Es ist unwahrscheinlich, dass mehr als 1 Kapsel zu einer stärkeren Blutdrucksenkung führt. Allenfalls kann ein anderes Antihypertensivum, z.B. ein Vasodilatator, zusätzlich verordnet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder: Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern vor. Deshalb kann Kalten für Kinder nicht empfohlen werden.

Nierenfunktionsstörungen: Die Dosierung ist entsprechend dem Q 0  von Atenolol und Hydrochlorothiazid und entsprechend der Nierenfunktion zu reduzieren. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 35 ml/Min./1,73 m² sollte Kalten wegen des Risikos einer Hyperkaliämie nicht verabreicht werden.
Eine pharmakologische Wirkung der Betablocker besteht in der Verlangsamung der Herzfrequenz. In den seltenen Fällen, in welchen Symptome auf einen zu tiefen Puls zurückzuführen sind, kann die Dosis reduziert werden.
Ein allfälliger Therapieabbruch bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit ist schrittweise über einen Zeitraum von 1-2 Wochen vorzunehmen, u.U. mit Hilfe von Tenormin mite.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Kalten ist aufgrund des enthaltenen Betablockers kontraindiziert bei Bradykardie, kardiogenem Schock, Hypotonie, metabolischer Azidose, ausgeprägten peripheren arteriellen Zirkulationsstörungen, AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom, unbehandeltem Phäochromozytom und bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Atenolol.
Aufgrund der enthaltenen Diuretika sollte Kalten zudem nicht verabreicht werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid und Amilorid, bei Hyperkaliämie (Serumkalium über 5,5 mmol/l) oder wenn kaliumsparende Diuretika oder eine Kaliumsubstitution bereits verabreicht werden. Ebenso sollte Kalten nicht angewendet werden bei Anurie, akuter Niereninsuffizienz, ausgeprägtem, progredientem Nierenschaden oder diabetischer Nephropathie. Wenn keine Möglichkeit besteht, die Elektrolyte und den Harnstoff im Blut häufig zu kontrollieren, dann sollte bei Patienten mit einer Harnstoffkonzentration im Blut von mehr als 10 mmol/l oder einem Serumkreatinin von über 130 µmol/l auf eine Therapie mit Kalten verzichtet werden. Bei Niereninsuffizienz kann ein kaliumsparendes Diuretikum rasch zum Auftreten einer Hyperkaliämie führen.

Vorsichtsmassnahmen
Aufgrund des enthaltenen Betablockers ist Vorsicht geboten bei geringer kardialer Reserve. Betablocker sollten bei manifester Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden. Sie können aber Patienten verschrieben werden, deren Symptome einer Herzinsuffizienz ausreichend kontrolliert sind.
Bei Asthmatikern kann sich gelegentlich der Atemwegswiderstand erhöhen, was normalerweise durch Standarddosen von Bronchodilatatoren (z.B. Salbutamol) behandelt werden kann. Kalten kann aufgrund ungehinderter Alpharezeptor-vermittelter Vasokonstriktion der Koronararterien Anzahl und Dauer der Anfälle bei Patienten mit Prinzmetal-Angina erhöhen. Da Atenolol β1-selektiv ist, kann Kalten trotzdem, wenn auch mit grösster Vorsicht, angewendet werden. Kalten kann bestehende periphere Zirkulationsstörungen verschlechtern. Bei Patienten mit AV-Block 1. Grades soll Kalten wegen der negativ dromotropen Wirkung nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Kalten kann eine hypoglykämisch bedingte Tachykardie abschwächen und Zeichen einer Thyreotoxikose maskieren. Bei Patienten, welche anamnestisch auf verschiedene Allergene eine anaphylaktische Reaktion gezeigt haben, genügen möglicherweise die üblichen Adrenalin-Dosen zur Behandlung der allergischen Reaktion nicht. Aufgrund der diuretischen Komponenten sollte Kalten nur mit grosser Vorsicht bei schwerkranken Patienten, bei welchen sich eine metabolische oder respiratorische Azidose bilden kann, eingesetzt werden.
Bei Nieren- und Leberschaden, z.B. bei älteren Patienten und solchen mit kritischem Wasser- und Elektrolythaushalt, soll Kalten nur mit Vorsicht angewendet werden. Sowohl Hyper- als auch Hypokaliämie wurden während der Verabreichung von Amilorid beobachtet. Sollte sich eine Hyperkaliämie entwickeln, so ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann Hydrochlorothiazid eine Azotämie auslösen. Falls Azotämie und Oligurie auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von mehr als 35 ml/Min./1,73 m² ist allerdings nicht mit einer Kumulation zu rechnen.
Bei Diabetikern oder Patienten mit bekannter Prädisposition zu Diabetes soll Kalten nur mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn gleichzeitig die Nierenfunktion vermindert ist.
Bei Diabetikern, besonders bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder prärenaler Azotämie, kann Hyperkaliämie auftreten. Die Glukosetoleranz kann vermindert sein und die Insulindosis muss unter Umständen angepasst werden.
Bei Patienten mit Lebererkrankungen kann eine hepatische Enzephalopathie ausgelöst werden. Durch Amilorid kann ein Ikterus bei zirrhotischen Patienten verstärkt werden. Es können Veränderungen des Elektrolythaushalts auftreten, wie Hyponatriämie und Hypochlorämie, geringe Schwankungen des Kaliumspiegels und ein leichter Anstieg der Harnsäure.

Vigilität, Reaktionsbereitschaft: Es ist unwahrscheinlich, dass Kalten zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führt. Trotzdem sollte beachtet werden, dass vereinzelt Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D. Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Kalten sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Atenolol und Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen sowohl in der Muttermilch als auch im Nabelschnurblut. Bei Patientinnen, die mit Atenolol behandelt wurden, fand man bei der Geburt oder während der Stillzeit keine schädlichen Wirkungen von Atenolol auf das Neugeborene. Die Erfahrungen mit der Kombination sind ungenügend. Deshalb wird bei einer Schwangerschaft von der Anwendung abgeraten.
Die möglichen Risiken der Thiazide umfassen eine Gelbsucht im Fetus oder im Neugeborenen, Thrombozytopenie und möglicherweise auch andere Nebenwirkungen, die in Erwachsenen beobachtet wurden. Wenn eine Therapie unerlässlich erscheint, sollte das Stillen eingestellt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Im Zusammenhang mit Atenolol wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Kardiovaskulär: vereinzelt Bradykardie, Verstärkung einer bestehenden Claudicatio intermittens, kalte Extremitäten, Herzblock, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, orthostatische Hypotonie, welche mit Synkopen einhergehen kann, Raynaud-Syndrom.

ZNS: Verwirrtheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Alpträume, Psychosen und Halluzinationen.

Gastrointestinaltrakt: Mundtrockenheit, gastrointestinale Störungen, selten Erhöhung der Transaminasewerte, selten hepatotoxische Reaktionen einschliesslich intrahepatische Cholestase.

Blut: Purpura, Thrombozytopenie.

Integument: Trockene Augen, psoriasiforme Hautreaktionen, Exazerbation einer Psoriasis, Hautaffektionen, Alopezie.

Periphere Nerven: Parästhesien.

Atmungsorgane: Bei Patienten mit Bronchialasthma oder anamnestischen asthmatischen Beschwerden kann Bronchospasmus auftreten.

Urogenitaltrakt: Impotenz, Peyronie Krankheit.

Andere: Müdigkeit, Sehstörungen. Es wurde eine Zunahme antinukleärer Antikörper (ANA) beobachtet, die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch noch unklar.
In Zusammenhang mit Amilorid und Hydrochlorothiazid wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Endokrines/metabolisches System: Elektrolytstörungen, Glukosurie, Hyperglykämie, Hyperurikämie.

Kardiovaskulär: Nekrotisierende Vaskulitis, orthostatische Hypotonie infolge der Diurese.

ZNS: Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwindel.

Gastrointestinaltrakt: Durst, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Magenreizung, Anorexie, Ikterus, Speicheldrüsenentzündung, akute Pankreatitis, Schmerzen, Krämpfe.

Blut: Dyskrasien, Purpura.

Integument: Hautausschläge verbunden mit Photosensibilisierung, Urtikaria.

Muskel- und Skelettsystem: Muskelkrämpfe.

Periphere Nerven: Parästhesien.

Atmungsorgane: Pneumonitis, Atemnot. Sehr selten wurde während einer Hydrochlorothiazid-Therapie ein Lungenödem mit Schock beobachtet.

Andere: Vorübergehend unscharfes Sehen, Xanthopsie, Müdigkeit, Fieber, Unruhe.

Interaktionen

Clonidin: Betablocker können eine Rebound-Hypertonie nach Absetzen von Clonidin verstärken. Falls beide Substanzen gleichzeitig verabreicht werden, soll der Betablocker mehrere Tage vor Clonidin abgesetzt werden. Bei einem Wechsel von Clonidin auf Kalten soll die Betablocker-Therapie erst einige Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.

Antiarrhythmika: Antiarrhythmika der Klasse 1, wie z.B. Disopyramid, sollten nur mit Vorsicht mit Kalten kombiniert werden (Möglichkeit einer exzessiven Bradykardie).

Calciumantagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern mit negativ inotropen Calciumantagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem) kann zu einer Verstärkung dieses Effektes führen und soll daher unterbleiben; dies vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Ventrikelfunktion und/oder SA- und AV-Reizleitungsstörungen. Es kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie und Herzversagen kommen. Bei i.v.-Verabreichung sollte das eine Medikament frühestens 48h nach Absetzen des anderen injiziert werden.
Eine Kombinationstherapie mit Dihydropyridinen, z.B. Nifedipin, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen, und bei Patienten mit asymptomatischer Herzinsuffizienz kann sich diese manifestieren.

Lithium: Lithium-Präparate sollten nicht mit Diuretika kombiniert werden.

Anästhetika: Bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalten und Anästhetika ist Vorsicht geboten. Der Anästhesist ist über die Kalten-Behandlung zu informieren, und es sollte ein Narkosemittel mit möglichst schwach negativ inotroper Wirkung gewählt werden. Der gleichzeitige Einsatz von Betablockern und Anästhetika kann eine Reflextachykardie abschwächen und die Hypotoniegefahr erhöhen. Narkosemittel mit kardiodepressiver Wirkung sollten vermieden werden.

Digitalisglykoside: Digitalisglykoside in Kombination mit Betablockern können die AV-Überleitungszeit verlängern.

Sympathomimetika: Die gleichzeitige Anwendung von Sympathomimetika, z.B. Adrenalin, kann die Wirkung der Betablocker antagonisieren.

Prostaglandin-Synthese-Hemmer: Prostaglandin-Synthese-Hemmer wie Ibuprofen oder Indometacin können die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern vermindern.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.
Als Folge einer Überdosierung können Bradykardie, Hypotonie, akute Herzinsuffizienz, Bronchospasmus, Dehydration, Elektrolytstörungen und hepatisches Koma auftreten. Allgemeine Massnahmen sind: strenge ärztliche Überwachung (evtl. Intensivstation). Wenn die Einnahme nur wenige Stunden zurückliegt, sollte Erbrechen ausgelöst oder eine Magenspülung durchgeführt werden. Zur Verhinderung der Absorption von zurückgebliebenem Wirkstoff soll Aktivkohle und ein Laxativum verabreicht werden, zur Behandlung von Schock kann Plasma oder Plasmaersatz gegeben werden. Falls nötig, kann eine Hämodialyse oder eine Hämoperfusion in Betracht gezogen werden.
Bei Hyperkaliämie sollten Massnahmen zur Senkung des Kaliumspiegels getroffen werden. Bei Beeinträchtigung der Atmung sollte mit Sauerstoff oder künstlicher Beatmung behandelt werden.
Ausgeprägte Bradykardie kann mit Atropin 1-2 mg i.v. und/oder dem Einsatz eines Herzschrittmachers behandelt werden. Falls nötig, können 10 mg Glukagon i.v. als Bolus gegeben werden. Je nach erzielter Wirkung kann der Bolus wiederholt oder eine intravenöse Infusion von Glukagon 1-10 mg/Std. gegeben werden. Wenn kein Glukagon vorhanden ist oder das Glukagon keine Wirkung zeigt, kann ein Betastimulator wie Dobutamin durch i.v. Infusion von 2,5-10 µg/kg/min verabreicht werden oder 10-25 µg Isoprenalin als Infusion mit einer Geschwindigkeit von maximal 5 µg/min; evtl. sind höhere Dosen erforderlich.
Aufgrund der positiv inotropen Wirkung kann Dobutamin auch zur Behandlung von Hypotonie und akuter Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Es ist wahrscheinlich, dass bei schwerwiegender Überdosierung die erwähnten Dosierungen nicht ausreichen, um die kardiale Wirkung der Betablockade aufzuheben. Die Dobutamin-Dosis sollte somit, falls notwendig, erhöht werden, um das erwartete Ansprechen gemäss der klinischen Verfassung des Patienten zu gewährleisten.
Bei übermässiger Diurese sollte ein normales Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht wiederhergestellt werden.
Ein Bronchospasmus kann üblicherweise mit einem Bronchodilatator behoben werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Kalten vermindert die Glukosetoleranz und sollte mindes­tens 3 Tage vor einem Glukosetoleranztest abgesetzt werden.

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht und Feuchtigkeit geschützt sowie für Kinder unerreichbar aufbewahren.

IKS-Nummern

46501.

Stand der Information

August 2001.
CPI 5/IG1027348/RL88