Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AB04
Wirkungsmechanismus
Dalteparin, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin (NMH) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinedarmmukosa.
Wie UFH besitzt Fragmin eine hohe Affinität zu Antithrombin III, an dessen Vorhandensein die Wirkung gebunden ist. Es führt zu einer starken Hemmung des Faktors Xa wie auch des Faktors XIIa und Kallikrein. Wenig beeinflusst werden dagegen Faktor IIa (Thrombin) und die Faktoren IXa und XIa.
Daher werden Koagulationsparameter, wie PTT und TZ, durch Fragmin in prophylaktischen Dosierungen deutlich weniger beeinflusst als durch UFH in vergleichbaren Dosierungen.
Fragmin zeigt einen deutlich geringeren Einfluss auf die Thrombozyten (Adhäsion und Aggregation), die primäre Hämostase ist daher weniger beeinträchtigt.
Darüber hinaus besitzt Fragmin weit weniger Einfluss auf die Lipoproteinlipase, der Anstieg der zirkulierenden freien Fettsäuren ist deshalb geringer ausgeprägt.
Pharmakodynamik
Parrot Studie (A6301091): Eine Phase-IIIb Open-Label-Studie an Erwachsenen im Alter von 18 bis 85 Jahren, die eine flexible Dosierung mit Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. 1000 IE nach Standard-Dalteparin-Bolus von 5000 IE erlaubte, um bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Behandlung zur Vorbeugung von Blutgerinnseln innerhalb des extrakorporalen Systems während Hämodialyseverfahren zu optimieren.
Die Patienten waren zuvor mit UFH oder NMH behandelt worden und hatten ein Nierenversagen im Endstadium, das pro Woche 3 oder 4 Hämodialyse-Behandlungen von jeweils 4 Stunden oder weniger erforderte.
Tabelle 3: Studien-Demographie und Studien-Design

Der mittlere Anteil erfolgreicher Hämodialyse-Behandlungen (definiert als eine Hämodialyse, die wie geplant abgeschlossen wurde, ohne dass ein vorzeitiger Abbruch aufgrund von Gerinnung im Hämodialysekreislauf erforderlich war) betrug 99.9 % (2774 von 2776 auswertbaren Hämodialyse-Behandlungen; 50 Hämodialyse-Behandlungen wurden von der Analyse ausgeschlossen, weil die Wirkung von Dalteparin nicht beurteilt werden konnte) mit einem 95% CI von 99.7-100%. Keine Hämodialyse-Behandlung wurde aufgrund eines Blutungsereignisses vorzeitig abgebrochen.
Eine flexible Dosisanpassung nach vorangegangener Hämodialyse erfolgte bei 79 Probanden (52.3%), während 72 Probanden (47.7%) bei allen Hämodialyse-Sitzungen die fixe Standarddosis von 5000 IE erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Thromboembolieprophylaxe in der Chirurgie
In einer US-Studie wurde für die Inzidenz tiefer Venenthrombosen keine statistisch signifikante Differenz beobachtet zwischen Patienten, deren Prophylaxe mit Dalteparin vor bzw. nach der Operation initiiert wurde (10.9% vs. 13.1%, p = 0.448). Die Differenz von 2.2 Prozent (95% Konfidenzintervall -0.3% bis 7.1%) entspricht einer Reduktion der Inzidenz tiefer Venenthrombosen von 17%, was auf eine leichte Tendenz zu einem besseren Effekt hindeutet, wenn die Prophylaxe präoperativ beginnt.
Blutungen traten bei Patienten, deren Prophylaxe mit Dalteparin vor der Operation begonnen wurde, minimal häufiger auf (29.6%) als bei Patienten, deren Prophylaxe mit Dalteparin nach der Operation begonnen wurde (26.1%) bzw. bei Patienten, die Warfarin erhielten (24.5%).
Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität (PREVENT-Studie)
In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten.
Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten (CLOT-Studie)
In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).
Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 4).
Tabelle 4: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)

Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 5).
Tabelle 5: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie

Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung. Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 6).
Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung bei Studieneinschluss (geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min) hatten im Vergleich zum Gesamtkollektiv eine höhere Blutungsrate, jedoch ohne Anstieg in der Fragmin-Gruppe im Vergleich zur OAC-Gruppe (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).
Tabelle 6: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie

*intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardial oder retroperitoneal
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei pädiatrischen Patienten vor. Wird Fragmin in dieser Patientengruppe angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Krebspatienten mit verlängerter Behandlung von symptomatischen VTE
Eine offene, multi-zentrische klinische Phase-2 Studie untersuchte 38 pädiatrische Patienten mit eindeutig diagnostizierter akuter tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (24 männliche, 14 weibliche Patienten) in 5 Altersgruppen (Tabelle 7) mit Krebs (N = 26) oder ohne Krebs (N = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie, 12 brachen die Teilnahme vorzeitig ab (4 wegen unerwünschter Wirkungen, 3 zogen die Zustimmung zurück und 5 aus anderen Gründen). Die Patienten wurden bis zu 3 Monate lang mit Fragmin behandelt; mit einer Anfangsdosierung nach Alter und Gewicht wie von Nohe et al. empfohlen, zweimal täglich verabreicht. Bei Studienende (N = 34; 4 Patienten trugen nicht zur Primäranalyse bei) hatten 21 (61.8%) Patienten eine Auflösung der qualifizierenden VTE erreicht; bei 7 (20.6%) Patienten zeigte sich eine Regression; bei 2 (5.9%) Patienten war keine Veränderung feststellbar; bei keinem Patienten kam es zu einer Progression; 4 (11.8%) Patienten lieferten keine Angaben für diese Analyse; 1 (2.9%) Patient erlitt erneut eine VTE. In Tabelle 7 werden die mittleren, alle 12 Stunden verabreichten Fragmin Dosen (IE/kg) aufgeführt, welche nötig waren, um während der 7-tägigen Einstellungsphase einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) zu erreichen. Therapeutische Anti-Xa-Werte (0.5-1.0 IE/ml) wurden im Mittel in 2.6 Tagen erreicht.
Tabelle 7: Mittlere Fragmin Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 Stunden, für einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) pro Altersgruppe (N = 34)

Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thrombosen bei pädiatrischen Patienten
In einer prospektiven Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit sowie das Verhältnis von Dosis zur Anti-Xa-Plasma-Aktivität von Dalteparin in der Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thrombosen bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht.
Tabelle 8: Nohe et al (1999): offene, Single-Center-Studie (n = 48)

PVOD: Pulmonary veno-occlusive disease (Pulmonale Venenverschlusskrankheit); PPH: Primäre Pulmonale Hypertonie
Bei den 10 Patienten, welche in dieser Studie Fragmin zur Thromboseprophylaxe erhielten, traten keine thromboembolischen Ereignisse auf. Bei den 23 Patienten, die Fragmin zur Primärtherapie von arteriellen oder venösen Thrombosen erhielten, wurde bei 7/23 (30%) Patienten eine vollständige, bei 7/23 (30%) eine partielle und bei 9/23 (40%) keine Rekanalisation festgestellt. Bei 8 Patienten, welche Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolgreichen Thrombolyse erhielten, wurde die Rekanalisation aufrechterhalten oder verbessert. Bei 5 Patienten, die Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolglosen Thrombolyse erhielten, wurde keine Rekanalisation festgestellt. Kleinere Blutungen, die bei 2 von 48 pädiatrischen Patienten (4%) auftraten, verschwanden nach Dosisreduktion.
Die Thrombozytenzahl reichte bei den Patienten von 37'000/μl bis 574'000/μl. Die Autoren führten eine Thrombozytenzahl unter dem Normalwert (150'000/µl) auf eine immunsuppressive Therapie zurück. Eine Verringerung der Thrombozytenzahl um 50% und mehr des anfänglichen Wertes, ein Anzeichen einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT 2), wurde bei keinem Patienten festgestellt. Sowohl in den Prophylaxe- als auch in den Therapiegruppen stand die Fragmin Dosis (IE/kg) zur Erreichung der angestrebten anti-Xa-Aktivitäten (IE/ml) im umgekehrten Verhältnis zum Alter (r2=0.64, P=0.017; r2=0.13, P=0.013).
Die Vorhersehbarkeit der antithrombotischen Wirkung von gewichtsabhängigen Dosierungen scheint im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern verringert zu sein; dies ist wahrscheinlich auf eine veränderte Pharmakokinetik zurückzuführen (siehe «Pharmakokinetik»).