Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Spinal-/Epiduralanästhesie
Bei Spinal-/Epiduralanästhesie oder Spinalpunktion besteht bei mit niedermolekularen Heparinen oder Heparinoiden zur Prävention thromboembolischer Komplikationen antikoagulierten oder zur Antikoagulation vorgesehenen Patienten die Gefahr der Entwicklung eines Epidural- oder Spinalhämatoms, welches zu langanhaltender oder permanenter Lähmung führen kann. Das Risiko solcher Vorfälle ist erhöht beim Gebrauch von epiduralen Dauerkathetern für die Analgesie oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die die Hämostase beeinflussen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR), Thrombozytenaggregationshemmern oder andere Antikoagulantien. Das Risiko ist bei traumatischer oder wiederholter Epidural- oder Spinalpunktion ebenfalls erhöht. Patienten mit Epidural- oder Spinalkatheter sollten engmaschig auf Anzeichen neurologischer Ausfälle (z.B. Rückenschmerzen, sensorische oder motorische Beeinträchtigungen wie Taubheitsgefühl oder Schwäche in den unteren Gliedmassen und beeinträchtige Blasen- und Darmfunktion) untersucht werden. Werden neurologische Ausfälle festgestellt, müssen sofort Notfallmassnahmen eingeleitet werden. Der behandelnde Arzt muss den möglichen Nutzen gegen das potentielle Risiko bei zur Thromboseprophylaxe antikoagulierten Patienten abwägen.
Das Einführen oder Entfernen von Epidural- oder Spinalkathetern sollte erst 10-12 Stunden nach Thromboseprophylaxe mit Dalteparin erfolgen; bei Patienten, welche eine höhere therapeutische Dalteparin-Dosis erhalten (z.B. 100-120 IE/kg alle 12 Stunden bzw. 200 IE/kg einmal täglich), sollte diese Zeitspanne mindestens 24 Stunden betragen.
Blutungsrisiko
Fragmin sollte bei Patienten mit Thrombozytopenie, Thrombozytopathie, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, unkontrollierter Hypertonie, hypertensiven oder diabetischen Retinopathien sowie bei allen anderen organischen, mit einem Blutungsrisiko behafteten Erkrankungen in der Anamnese vorsichtig angewendet werden.
Bei der Therapie und anschliessenden Rezidivprophylaxe tiefer Venenthrombosen ist eine Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dalteparin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, z.B. bei pädiatrischen Patienten, Patienten mit Nierenversagen (CrCL <15 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 15 bis 29 ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder mit erhöhter Neigung zu Thromboserezidiven, durchgeführt werden.
Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Behandlung von frischoperierten Patienten mit hohen (therapeutischen) Dosen von Fragmin. Nach Beginn der Behandlung sind diese Patienten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Blutungskomplikationen zu überwachen.
Falls ein transmuraler Myokardinfarkt bei Patienten mit instabiler Herzkrankheit, d.h. mit instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt auftritt, kann eine Thrombolyse angezeigt sein. Eine thrombolytische Behandlung bei gleichzeitiger Behandlung mit Fragmin kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist i.v. verabreichtes UFH als Alternative zu Dalteparin zu erwägen (Vorteil: kurze Halbwertszeit und höherer Neutralisierungsgrad durch Protamin; Nachteil: geringere Vorhersagbarkeit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik).
Patienten mit aktiver Blutung oder sehr hohem Risiko für schwere Blutungen sollten von einer Behandlung mit Dalteparin ausgeschlossen werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, wie z.B. Thrombolytika, orale ‎Antikoagulanzien, NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer oder Dextran‎, kann die gerinnungshemmende Wirkung von Dalteparin verstärken und wird nicht empfohlen. Angemessene Vorsicht ‎ist unter speziellen Umständen bei einer Umstellung der Antikoagulationstherapie geboten (siehe «Interaktionen»).
Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität
Risikopatienten mit pulmonalen Embolien und instabiler Kreislaufsituation sollten von einer Behandlung mit Dalteparin ausgeschlossen werden.
Beckenvenenthrombosen
Dalteparin sollte bei Beckenvenenthrombosen aufgrund begrenzter Erfahrungen nicht angewendet werden.
Thrombozytopenie
Vor Beginn einer Behandlung von akuten tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien mit Fragmin sollte eine Thrombozytenzählung durchgeführt werden; während der Behandlung ist diese regelmässig zu wiederholen.
Besondere Vorsicht ist bei sich rasch entwickelnder Thrombozytopenie und schwerer Thrombozytopenie (<100'000/µl) assoziiert mit positivem oder unbekannten Resultaten von in-vitro Tests für Antithrombozytenantikörper in Gegenwart von Fragmin oder anderen niedermolekularen Heparinen und/oder UFH geboten, weil es sich dabei um eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie handeln könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Form der Thrombozytopenie kann mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen oder Thromboembolien einhergehen. In diesem Fall muss die Therapie mit niedermolekularem Heparin sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.
Labortests
Wenn Fragmin in den empfohlenen Dosierungen zur Prophylaxe verabreicht wird, sind Routine-Koagulationstests wie Prothrombinzeit (PTZ) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zur Überwachung ungeeignet, da diese Tests zur Messung der Fragmin Aktivität wenig sensitiv sind.
Während der Behandlung mit Fragmin kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnlich signifikante Erhöhungen der Transaminasen wurden auch bei Patienten unter UFH oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen sind vollständig reversibel und selten von einer Erhöhung des Bilirubins begleitet. Da die Bestimmung der Transaminasen bei der Differentialdiagnose eines Herzinfarktes, einer Lebererkrankung und einer Lungenembolie wichtig ist, sollten erhöhte Werte, welche möglicherweise durch Arzneimittel wie Fragmin verursacht sind, mit Vorsicht interpretiert werden.
Hyperkaliämie
Heparin und niedermolekulare Heparine können die Aldosteronsekretion der Nebennieren beeinträchtigen und so eine Hyperkaliämie verursachen. Betroffen sind insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz, vorbestehender metabolischer Acidose, erhöhten Kalium Plasmaspiegeln oder Behandlung mit kaliumsparenden Arzneimitteln. Bei Risikopatienten sollten daher die Serumkaliumspiegel bestimmt werden.
Osteoporose
Die Langzeitanwendung von Heparin wurde mit einem Risiko für Osteoporose in Zusammenhang gebracht. Obwohl dies bei Dalteparin nicht beobachtet wurde, kann das Risiko für eine Osteoporose nicht ausgeschlossen werden.
Herzklappenprothese
Die Verabreichung von Fragmin zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit einer Herzklappenprothese wurde nicht systematisch untersucht. In Einzelfällen wurde von einer Herzklappenprothese-Thrombose nach Verabreichung von niedermolekularem Heparin zur Thromboembolieprophylaxe berichtet. In einigen Fällen handelte es sich dabei um schwangere Frauen. Das Thromboembolierisiko von schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen könnte erhöht sein.
Patienten mit Latexallergie
Die Nadelschutzkappe der Fragmin Fertigspritzen kann Latex (natürliches Gummi) enthalten. Bei Personen mit einer Überempfindlichkeit auf Latex kann dies schwere allergische Reaktionen auslösen.
Sonstige Hinweise
Fragmin kann betreffend internationale Einheiten nicht 1:1 mit UFH, anderen niedermolekularen Heparinen oder synthetischen Polysacchariden gleichgesetzt werden.
Untergewicht
Untergewicht (Frauen <45 kg und Männer <57 kg) könnte zu einer höheren Fragmin-Exposition führen. Diese Patienten müssen aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos genau beobachtet werden. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Kindern
Wirksamkeit und Sicherheit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Wird Dalteparin bei Kindern und Jugendlichen angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden.
Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen (Mehrfach-Stechampulle Fragmin zu 4 ml mit 25'000 IE/ml) dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen»: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive «Gasping Syndrom» und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem «Gasping Syndrom» assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. ein grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung.
Bei Säuglingen und Kindern unter 3 Jahren kann Benzylalkohol toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.