Interaktionen

In-vitro-Studien
Mefloquin wird extensiv in der Leber metabolisiert. In-vitro Untersuchungen mit menschlichen Hepatozyten und Mikrosomen haben gezeigt, dass vor allem Cytochrom CYP3A4 in den Metabolismus involviert ist und Carboxymefloquin und Hydroxymefloquin als Hauptmetaboliten entstehen. Der anteilige Metabolismus von Mefloquin über CYP3A4 kann zu zahlreichen Arzneimittel-Interaktionen führen, wobei zum einen der Metabolismus von Mefloquin beeinflusst wird und zum anderen Mefloquin auf den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel einwirken kann. CYP3A4 Substrate sind oft auch Substrate von P-Glycoprotein.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Mephaquin
Die gleichzeitige Verabreichung von Mephaquin und anderen verwandten Substanzen (zum Beispiel Chinin, Chinidin und Chloroquin) kann elektrokardiographische Veränderungen hervorrufen und das Risiko von Konvulsionen erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung, Therapie»). Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass die Verwendung von Halofantrin während der Mephaquin-Therapie zur Prophylaxe und Behandlung der Malaria oder innerhalb von 15 Wochen nach der letzten Mephaquin-Dosis eine erhebliche Verlängerung des Q-T-Intervalls verursacht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der erhöhten Plasmakonzentrationen und der verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Mefloquin nach gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol ist ein erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des Q-T-Intervalls auch dann zu erwarten, falls Ketoconazol während der Mephaquin-Therapie zur Prophylaxe und Behandlung der Malaria oder innerhalb von 15 Wochen nach der letzten Mephaquin-Dosis eingenommen wird (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik, Metabolismus»). Mit Mefloquin allein wurde keine klinisch relevante Verlängerung des Q-T-Intervalls festgestellt.
Dies scheint die einzige klinisch relevante Interaktion dieser Art mit Mephaquin zu sein, obwohl theoretisch die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, von denen man weiss, dass sie das Reizleitungssystem des Herzens beeinflussen (zum Beispiel Antiarrhythmika, Betablocker, Kalziumantagonisten, Antihistaminika oder H1-Rezeptorenblocker, trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine), ebenfalls zu einer Verlängerung des Q-T-Intervalls beitragen könnte. Es gibt keine Daten, die mit Bestimmtheit zeigen, ob die gleichzeitige Verabreichung von Mefloquin und der oben genannten Arzneimittel eine Wirkung auf die Herzfunktion hat.
Wirkung von Mephaquin auf andere Arzneimittel
Bei Patienten, die unter Behandlung mit Antikonvulsiva wie Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin stehen, kann die gleichzeitige Verabreichung von Mephaquin die Plasmakonzentrationen des Antikonvulsivums herabsetzen und dadurch zu einem Durchbruch von Krampfanfällen führen. In solchen Fällen kann eine Dosierungsanpassung des Antikonvulsivums erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn Mephaquin gleichzeitig mit oralem Typhus- Lebendimpfstoff eingenommen wird, lässt sich eine Schwächung der Immunisierung nicht ausschliessen. Impfungen mit abgeschwächten Lebendbakterien müssen mindestens drei Tage vor der ersten Dosis Mephaquin abgeschlossen sein.
Andere Interaktionen
In Interaktionsstudien mit gesunden Freiwilligen wurde gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Mefloquin (in einer oralen Einzeldosis von 500 mg) und Ketoconazol (400 mg/Tag für 10 Tage) ein Anstieg der maximalen Mefloquin Plasmakonzentration von 345,1 ± 43,2 ng/ml auf 567,7 ± 88,7 ng/ml beobachtet wurde. Desgleichen wurde bei gesunden Freiwilligen dokumentiert, dass die gleichzeitige Gabe von Mefloquin (in einer oralen Einzeldosis von 500 mg) und Rifampicin (600 mg/Tag für sieben Tage) eine Erniedrigung der maximalen Mefloquin Plasmakonzentration von 855,6 ± 168,0 ng/ml auf 695,7 ± 56,6 ng/ml zur Folge hatte.
Die gleichzeitige Verabreichung von 250 mg Mefloquin pro Tag bzw. pro Woche und 400 mg Ritonavir pro Tag (sechs Tage lang) an gesunde Freiwillige führte zu einer mehr als 30% reduzierten Plasmakonzentration von Ritonavir im Vergleich zur Behandlung ohne Mefloquin. Umgekehrt hatte die Behandlung mit Ritonavir nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Mefloquin.
Beide Phänomene sind vermutlich auf eine Inhibition bzw. eine Induktion des metabolisierenden Enzyms Cytochrom P450 3A4 zurückzuführen. Mefloquin hemmt in-vitro geringfügig die enzymatischen Aktivitäten von CYP2D6 und CYP2B6 (IC50>30 µM), hemmt jedoch nicht CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5 in humanen Lebermikrosomen. Inhibitoren des Isoenzymes CYP3A4 können die Pharmakokinetik bzw. den Metabolismus von Mefloquin verändern, was zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen an Mefloquin und des Risikos für unerwünschte Wirkungen führt.
Es ist nicht sehr wahrscheinlich, dass die hemmende Wirkung auf Cytochrom P450 Enzyme bei therapeutischen Mefloquin Dosen klinische Relevanz hat. Bei sehr hohen Mefloquin Dosen oder in Kombination mit starken CYP450-Hemmern sind Effekte allerdings nicht auszuschliessen. Daher sollte Mefloquin bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden. Ebenso können Induktoren des Isoenzymes CYP3A4 die Pharmakokinetik bzw. den Metabolismus von Mefloquin verändern, was zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen an Mefloquin führt.
Es wurde in vitro gezeigt, dass Mefloquin ein Substrat und ein Inhibitor des P-Glycoproteins ist. Dementsprechend können Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktionen auch mit Arzneimitteln auftreten, die Substrate dieses Transporters sind oder von denen bekannt ist, dass sie dessen Expression verändern. Die klinische Bedeutung dieser Interaktionen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
Es sind keine weiteren Arzneimittelinteraktionen bekannt. Trotzdem sollten die Wirkungen von Mephaquin auf Reisende, die eine Komedikation, insbesondere mit Antikoagulantien und Antidiabetika, erhalten, vor der Abreise abgeklärt werden.