Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Mefloquin konnte nicht bestimmt werden, weil keine intravenöse Formulierung zur Verfügung steht. Die Bioverfügbarkeit der Tablettenform im Vergleich zu einer oralen Lösung betrug über 85%. Das Vorhandensein von Nahrung im Magen erhöht wesentlich die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption und führt zu einer Zunahme der Bioverfügbarkeit um etwa 40%. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden 6-24 Stunden (Medianwert etwa 17 Stunden) nach Verabreichung einer Einzeldosis Mefloquin erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen in µg/l stimmen grob mit der Dosis in Milligramm überein (so verursacht beispielsweise eine Einzeldosis von 1000 mg eine maximale Konzentration von etwa 1000 µg/l). Bei einer wöchentlichen Einzeldosis von 250 mg werden maximale Fliessgleichgewicht-Plasmakonzentrationen von 1000-2000 µg/l nach 7-10 Wochen erreicht.
Distribution
Bei gesunden Erwachsenen liegt das scheinbare Verteilungsvolumen bei etwa 20 l/kg, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Mefloquin kann sich in von Parasiten befallenen Erythrozyten ungefähr um den Faktor 2 im Vergleich zur Konzentration im Plasma anreichern. Die Proteinbindung beträgt rund 98%. Eine Plasmakonzentration von 620 ng/ml Mefloquin wird für eine prophylaktische Wirksamkeit von 95% als notwendig erachtet.
Mefloquin passiert die Plazenta. Der Übertritt in die Muttermilch scheint minimal zu sein (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Metabolismus
Beim Menschen wurden zwei Metaboliten von Mefloquin identifiziert. Der Hauptmetabolit, 2,8-bis-Trifluormethyl-4-Chinolincarbonsäure ist gegen P. falciparum unwirksam.
In einer Studie mit gesunden Probanden liess sich der Carbonsäuremetabolit 2-4 Stunden nach einer oralen Einzeldosis im Plasma feststellen. Maximale Plasmakonzentrationen, die um 50% höher lagen als die von Mefloquin, wurden nach zwei Wochen erreicht. Danach sanken die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten und von Mefloquin etwa gleich schnell. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für den Hauptmetaboliten war 3-5 mal grösser als diejenige der Muttersubstanz. Der andere Metabolit, ein Alkohol, lag nur in winzigen Mengen vor.
Mefloquin wird durch Cytochrom P450 3A4 unter der Bildung von Carboxymefloquin und Hydroxymefloquin metabolisiert. Deshalb muss damit gerechnet werden, dass Arzneimittel, die Cytochrom P450 entweder hemmen oder induzieren, den Metabolismus von Mefloquin beeinflussen können.
In in-vitro Experimenten wurde der Einfluss von Mefloquin auf die Cytochrom P450 Aktivität untersucht. Für CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5 waren die ermittelten IC50 Werte grösser als 50 µM. IC50 Werte von 30 ± 3 µM und 38 ± 6 µM wurde für CYPs 2D6 bzw. 2B6 ermittelt. Bei maximalen Mefloquin Plasmakonzentrationen von etwa 1 µM (maximale therapeutische Konzentration 420 ± 141 ng/ml (1,1 ± 0,4 µM)) ist es unwahrscheinlich, dass bei der Behandlung mit Mefloquin klinisch relevante Hemmungen dieser Cytochrome auftreten.
Elimination
In mehreren Studien mit gesunden Erwachsenen schwankte die mittlere Eliminationshalbwertzeit von Mefloquin zwischen 2 und 4 Wochen und betrug im Durchschnitt etwa 3 Wochen. Die Gesamtclearance, die im Wesentlichen über die Leber stattfindet, liegt in der Grössenordnung von 30 ml/min. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Mefloquin hauptsächlich mit der Galle und den Fäzes ausgeschieden wird. Bei Probanden erreichte die Ausscheidung von unverändertem Mefloquin und die seines Hauptmetaboliten mit dem Urin 9% beziehungsweise 4% der verabreichten Dosis. Die Konzentrationen anderer Metaboliten konnten im Harn nicht bestimmt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Betagte: Es wurden keine nennenswerten altersbedingten Veränderungen bei der Pharmakokinetik von Mefloquin beobachtet. Die Dosis für Kinder wurde daher durch Extrapolation der empfohlenen Erwachsenendosis ermittelt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten durchgeführt, die an Niereninsuffizienz litten, da nur ein geringer Teil des Arzneimittels über die Nieren eliminiert wird. Mefloquin und sein Hauptmetabolit werden durch eine Hämodialyse nicht nennenswert entfernt. Bei Dialysepatienten ist daher keine besondere chemoprophylaktische Dosisanpassung angezeigt, um ähnliche Plasmakonzentrationen wie bei gesunden Personen zu erreichen.
Eine Schwangerschaft hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mefloquin.
Die Pharmakokinetik von Mefloquin kann bei akuter Malaria verändert sein.
Es wurden pharmakokinetische Unterschiede zwischen verschiedenen ethnischen Populationen festgestellt. In der Praxis sind diese jedoch im Vergleich zum Immunstatus des Wirts und der Empfindlichkeit des Parasiten von geringerer Bedeutung.
Während einer Langzeit-Prophylaxe bleibt die Eliminationshalbwertzeit von Mefloquin unverändert.