Pharmakokinetik

Absorption
Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%, maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht).
Distribution
Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4–0.8 l/kg (40%–80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.
Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.
Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.
Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke. Nur bei intrathekaler Applikation bzw. Hochdosistherapie werden therapeutisch wirksame Dosen in der Cerebrospinalflüssigkeit erzielt.
Bei intrathekaler Verabreichung erfolgt der Übergang ins Plasma langsam, sodass Plasmakonzentrationen über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten bleiben.
Metabolismus
Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5–fach geringer.
Elimination
Die Elimination ist dreiphasisch.
Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 h, bei Hochdosistherapie 8–15 h.
Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 h unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Flüssigkeitsretention
Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.
Leberfunktionsstörungen
Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
Nierenfunktionsstörungen
Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.
Ältere Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0.7–5.8 h.
Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.