Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur bei neoplastischen Erkrankungen angewendet werden.
Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.
Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.
Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.
Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.
Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.
Progressive, multifokale Leukenzephalopathie
Enzephalopathie/Leukenzephalopathie [einschliesslich einer durch den JCVirus ausgelösten progressiven, multifokalen Enzephalopathie (PML)] wurde bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhalten haben, beobachtet. PML ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung und sollte als Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder veränderten neurologischen Symptomen in Erwägung gezogen werden.
Fertilität und Fortpflanzung
Fertilität
Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko
Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor der Anwendung von Methotrexat-Teva onco Injektion muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit».
Tumorlyse
Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.
Lymphome
Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Infektionen
Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.
Impfungen
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.
Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Gastrointestinaltrakt
Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.
Haut
Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
Photosensitivität
Bei einigen Personen, die Methotrexat anwenden, wurde eine Lichtempfindlichkeit beobachtet, die sich in einer übertriebenen Sonnenbrandreaktion äusserte (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden, es sei denn, es ist medizinisch indiziert. Die Patienten sollten einen wirksamen Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensiver Sonneneinstrahlung zu schützen.
Lunge
Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.
Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
Niere
Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.
Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Leberfunktionstests
Es muss besonders auf das mögliche Auftreten einer Lebertoxizität geachtet werden. Wenn anhaltende oder signifikante Auffälligkeiten in Leberfunktionstests, in Tests auf andere nichtinvasive Marker für eine Leberfibrose oder in Leberbiopsien vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen bzw. muss sie abgebrochen werden.
Bei 13–20 % der Patienten wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasenwerte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Anhaltende Auffälligkeiten bei den Leberenzymen und/oder eine Abnahme des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.
Anhand der Enzymdiagnostik ist keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität möglich, d.h.; dass selbst bei unauffälligen Transaminasenwerten eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen kann.
Zur Überwachung des Zustands der Leber sollten, je nach den lokalen klinischen Leitlinien und der Verfügbarkeit der Verfahren, nichtinvasive diagnostische Optionen in Betracht gezogen werden. Im Einzelfall sollte die Durchführung einer Leberbiopsie zur Diagnose einer Lebererkrankung erwogen werden. Dabei sind die Begleiterkrankungen des Patienten, seine Krankengeschichte und die mit der Biopsie verbundenen Risiken zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören übermässiger Alkoholkonsum in der Vergangenheit, dauerhaft erhöhte Leberenzyme, eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der Familie, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit (Adipositas) und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine vorangegangene längere Behandlung mit Methotrexat.
Im Falle eines andauernden Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel gegeben werden – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich – und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden (z.B. Leflunomid), sollten die Leberenzyme noch engmaschiger kontrolliert werden.
Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist generell besondere Vorsicht geboten, da sich unter der Behandlung mit Methotrexat in Einzelfällen auch ohne Anstieg der Transaminasenwerte eine Leberzirrhose entwickelt hat.
Blut und blutbildende Organe
Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.
Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für gewöhnlich 5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen. Leukozyten und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7, den zweiten zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt.
Intrathekale Anwendung
Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge langsamen Übertritts von Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht erhalten bleiben und eine systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).
Hochdosis-Therapie
Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen Überwachung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten (Aszites, Pleuraerguss, Pericarderguss u.a.) ist es ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).
Hohe Dosen können zur Präzipitation von Methotrexat oder seinen Metaboliten in den renalen Tubuli führen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit intravenösen Methotrexat (1 g/m2) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere Neurotoxizität auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.
Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.
Leukenzephalopathie trat nach einer i.v.-Gabe von Methotrexat bei Patienten auf, die eine kraniospinale Bestrahlung erhalten hatten. Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Leucovorin Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.
Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Wiederherstellung.
Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen - einschliesslich vorübergehender Erblindung - und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die genaue Ursache unbekannt ist.
Die nach intrathekaler Behandlung mit Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann folgendermassen klassifiziert werden: akut, subakut und chronisch. Die akute Form ist eine chemische Arachnoiditis, welche sich durch Kopfweh, Rücken- oder Schulterschmerzen, Nackenstarre und Fieber charakterisiert. Die subakute Form kann Lähmungen (im Allgemeinen vorübergehend), Paraplegie und eine Dysfunktion des Kleinhirns einschliessen. Die chronische Form ist eine Leukenzephalopathie, die sich durch Erregbarkeit, Verwirrung, Ataxie, gelegentliche Konvulsionen, Demenz, Schläfrigkeit und Koma auszeichnet. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen. Es ist erwiesen, dass die Kombination von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Inzidenz von Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen die Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Parese, Enzephalopathie) überwacht werden. Die intrathekale und die intravenöse Gabe von Methotrexat kann auch eine akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie mit tödlichem Ausgang bewirken.
Es wurde über Patienten mit periventrikulärem ZNS Lymphom berichtet, die unter der Gabe von intrathekalem Methotrexat eine Herniation entwickelten.
Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen, von Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen wurden meistens bei Jugendlichen beobachtet, die mit intrathekalem oder intravenösem Methotrexat in Kombination mit intravenösem Cytarabin behandelt wurden.
Empfohlene Kontrolluntersuchungen
Allgemein
Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen.
Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.
Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.
Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
Unter Hochdosistherapie ist es bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).
Lungenfunktionstest
Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.
Methotrexat-Spiegel
Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.
Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.
Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
Lachgas Anästhesie
Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
Hinweis zu den Hilfsstoffen
Methotrexat-Teva onco Injektions-/Infusionslösung 2.5 mg/1 ml und 100 mg/1 ml enthalten beide jeweils weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Methotrexat-Teva onco Injektions-/Infusionslösung 25 mg/1 ml: Dieses Arzneimittel enthält 24.22 mg Natrium pro ml, entsprechend 1,24% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.