Tabletten

Makrolid-Antibiotikum 

Zusammensetzung

1 Tablette zu 250 mg enthält:
Erythromycinum 250 mg (ut E. stinopras), Excipiens pro compresso.

1 Tablette zu 500 mg enthält:
Erythromycinum 500 mg (ut. E. stinopras), Excipiens pro compresso.

Eigenschaften/Wirkungen

Erythromycin, ein Makrolid-Antibiotikum, ist mit dem Isomer A der freien Base wirksam und bei einem pH unter 6,0 sehr instabil. Das Wirkungsmaximum wird bei einem pH-Wert von 8,5 erreicht und beruht auf einer Bakteriostase durch Bindung an die 50 S-Untereinheiten der 70 S-Ribosomen der Bakterien. Dadurch wird die Translokation der Peptidyl-t-RNS gehemmt und die Proteinsynthese blockiert.
In hohen Konzentrationen wirkt Erythromycin auch bakterizid.
Empfindlich gegen Erythromycin sind die meisten aeroben und anaeroben gram-positiven, einige gram-negative und einige andere Erreger (Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella).

Sensibel (MHK90 Â≤0,5 µg/ml)
Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Branhamella (Moraxella) catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae, Gardnerella vaginalis, Legionella-Spezies, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae (einzelne resistente Stämme sind bekannt), Streptokokken der Viridansgruppe, ß-hämolysierende Streptokokken der Gruppen A, B, C, F und G.

Intermediär (MHK90 1-4 µg/ml)
Bacteroides melanogenicus, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Clostridium-Spezies, Hämophilus influenzae (teilweise resistent) und parainfluenzae, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus (10-20 % resistent), Ureaplasma urealyticum.

Resistent (MHK90 Â≥8 µg/ml)
Acinetobacter, Bacteroides fragilis, Brucella abortus, Enterobakterien (E.coli, Klebsiellen, Proteus, Salmonellen, Shigellen), Enterokokken, einige Stämme von Hämophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Nokardien, Pseudomonas aeruginosa, einige Stämme von Staphylococcus aureus, Vibrionen, Yersinien.
Bei nicht eindeutig sensiblen oder teilweise resistenten Keimen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen. Die Empfindlichkeit auf Erythromycin kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie beispielsweise vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Das NCCLS empfiehlt die folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterien:

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             Disktest (15 µg)       Verdünnungstest 
             Hemmhof-               MHK (µg/ml)     
             durchmesser (mm)                       
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sensibel     Â≥23                    Â≤0,5          
intermediär  14-22                  1-4             
resistent    Â≤13                    Â≥8            
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Pharmakokinetik

Eine Pharmakokinetikstudie mit 24 Probanden, die eine Einzeldosis von 500 mg Erythromycin in Form von Erythromycinstinoprat erhielten, hat gezeigt, dass Erythromycinstinoprat nach oraler Applikation hydrolysiert und rasch resorbiert wird. Dabei waren die interindividuellen Unterschiede gross. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes (AUC) variierte beträchtlich (bis um das 18fache).
Die nachfolgenden Angaben stammen aus der Literatur:

Absorption
Da die Erythromycinbase durch Säure zerstört wird, verabreicht man Erythromycin in Form eines stabilen Esters. Erythromycin - Stinoprat ist ein als Acetylcystein-Salz vorliegendes Erythromycin-Derivat (Erythromycin-Propionat-N-Acetyl-L-cysteinat) und wird im Darm gespalten und als Erythromycinpropionat und teilweise als Base resorbiert.
Nach einer oralen 500 mg-Dosis des Stinoprats werden innerhalb von 1 Stunde maximale Serumkonzentrationen des Esters E. propionat von 3,4 µg/ml erreicht, wobei auf grössere individuelle Schwankungen geachtet werden muss. Der Nahrungseinfluss auf Karex Tabletten (Erythromycinstinoprat) wurde untersucht, ohne dass ein Einfluss auf die relevanten pharmakokinetischen Parameter festgestellt wurde.

Distribution
Erythromycin wird gut im ganzen Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,6-1,0 l/kg. Erythromycin wird zu 60-90% an Plasmaproteine gebunden und diffundiert schnell in die meisten Gewebe und Körperflüssigkeiten, mit ausgeprägter Akkumulation in der Prostata, in den Geweben der Hals-, Nasen-, Ohren-Region sowie in Bronchien, Lunge und Sputum, während im Liquor cerebrospinalis nur ungenügende Konzentrationen erreicht werden (2-3%). Bei entzündeten Meningen können die Werte auf 10-20% steigen. Erythromycin durchdringt die Placentaschranke, der fötale Plasmaspiegel beträgt jedoch nur ca. 5-20% des mütterlichen Spiegels. In der Muttermilch werden ca. 50% der mütterlichen Serumkonzentration gefunden. Erythromycin wird in der Leber konzentriert, in der Galle werden Spiegel von bis zu 80 µg/ml erreicht.

Metabolismus
Erythromycin wird stark metabolisiert und teilweise über eine Demethylierung zum antibakteriell unwirksamen N-Methylerythromycin abgebaut.

Elimination
Erythromycin wird unverändert oder in Form von aktiven Metaboliten hauptsächlich über die Leber und die Galle eliminiert. Weniger als 5% der Dosis werden in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Die extrarenale Dosisfraktion Q0 beträgt 0,95, die Plasmahalbwertszeit liegt bei 2,5 Stunden.

Kinetik in besonderem klinischen Situationen

Leberinsuffizienz
Bei Leberinsuffizienz ist die Konzentration von Erythromycin in der Galle niedriger und der Serumspiegel erhöht. Deshalb ist bei Leberinsuffizienz dem Schweregrad entsprechend eine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Erythromycin kontraindiziert.

Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz wird die Halbwertszeit von Erythromycin verlängert, bei Anurie kann sie bis zu 8 Stunden betragen. Eine Dosisanpassung ist jedoch in der Regel nur bei komplettem Nierenversagen und Hochdosis-Therapie (Verlängerung des Dosisintervalls auf 8-12 Stunden) notwendig. Erythromycin wird weder durch Peritoneal- noch durch Hämodialyse entfernt.

Geriatrie
Bei älteren Patienten besteht auch die Gefahr einer Kumulation. Eine Dosisanpassung sollte auch in diesem Fall in Erwägung gezogen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Infektionen mit Keimen, die auf Erythromycin empfindlich sind im Bereich:
Hals, Nase, Ohr: Pharyngitis, Tonsillitis, Diphtherie, Scharlach,
der unteren Luftwege: Atypische Pneumonie inkl. Legionellen-Pneumonie, Bronchopneumonie, Lobärpneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Keuchhusten,
der Haut: Akne vulgaris, Anthrax, bazilläre Angiomatose, Erysipel, Erythrasma, Phlegmone, Verletzung durch Menschenbiss,
des Urogenitalsystems: nicht-gonorrhoische Urethritis, Lymphogranuloma venereum, Schanker,
Auge: Einschlusskörperchenkonjunktivitis und Trachom,
Prophylaxe des rheumatischen Fiebers,
Campylobacter Enteritis.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Mengenangaben beziehen sich auf die freie Erythromycinbase.

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren: Die Tagesdosis liegt bei 1-2 g und kann maximal auf 4 g gesteigert werden.
Die Einzeldosen von 250-1000 mg sollten im Abstand von 6-12 Stunden eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz
Da Erythromycin überwiegend über die Leber eliminiert wird, sollte es deshalb Patienten mit Leberinsuffizienz nur unter Vorsicht verabreicht werden.

Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin - Clearance - Werte unter 10 ml/Min.) und Anurie sollte die Dosierung um 25-50% reduziert werden. Erythromycin wird weder durch Peritoneal- noch durch Hämodialyse entfernt.

Ältere Patienten
Wegen der Gefahr der Akkumulation ist bei längerer Behandlung die Dosierung ebenfalls zu reduzieren.

Therapiedauer
Die Therapiedauer bei Infektionen der oberen und unteren Atemwege beträgt generell 6-10 Tage. Bei Infektionen durch beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A ist Erythromycin während 10 Tagen, bei Mycoplasma-Pneumonie während 10-14 Tagen zu verabreichen.

Korrekte Art der Einnahme
Die Einnahme sollte nüchtern, mindestens 1 Stunde vor der Mahlzeit erfolgen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei Überempfindlichkeit gegen Erythromycin oder andere Bestandteile des Präparates oder bei einer schweren Leberinsuffizienz darf Karex nicht eingenommen werden.

Vorsichtsmassnahmen
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Clearance <10 ml/Min.) und/oder Leberinsuffizienz ist eine Dosisreduktion und sorgfältige Überwachung notwendig. Bei Auftreten von oto- oder hepatotoxischen Zeichen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») muss ein sofortiges Absetzen des Präparates erfolgen.
Bei akuter, intermittierender Porphyrie intensive Überwachung. Falls Prophyrieanfälle ausgelöst werden, ist ein sofortiges Absetzen der Behandlung zu vollziehen.
Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig hepatotoxische Medikamente erhalten.
Es existieren ernstzunehmende Hinweise, dass Neugeborene unter oraler Erythromycinbehandlung ein erhöhtes Risiko haben, eine hypertrophische Pylorusstenose zu entwickeln. Beim Auftreten von ungewöhnlichem Erbrechen oder anderen Symptomen, die mit einer hypertrophischen Pylorusstenose vereinbar sind, sind entsprechende diagnostische (v.a. Ultraschall) und therapeutische Massnahmen einzuleiten.
Erythromycin kann mit zahlreichen Medikamenten klinisch relevante Interaktionen eingehen (siehe «Interaktionen»). Insbesondere ist die gleichzeitige Gabe von Ergotamin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Triazolam und Midazolam zu vermeiden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie: B
Erythromycin überschreitet die Placentarschranke und erreicht im foetalen Serum 5-20% der mütterlichen Serumkonzentrationen. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für den Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Als lipidgängige Substanz gelangt Erythromycin auch in die Muttermilch (bis zu 50% der mütterlichen Plasmakonzentration). Deshalb ist der therapeutische Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Säugling (Überempfindlichkeit, Mundsoor, Durchfall durch Zerstörung der Bifiduskeimflora) kritisch abzuwägen.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Krämpfe, Oberbauchbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Diarrhoe.
Vor allem bei jungen Patienten kommt gelegentlich eine vorübergehend erhöhte Darmmotilität vor, welche dosisabhängig ist.

Selten: pseudomembränöse Kolitis.

Leber, Pankreas

Gelegentlich: cholestatische Hepatitis (vor allem mit Estolat-Ester, selten bei Kindern), erhöhte Transaminasen, Ikterus.

Selten: Pankreatitis.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: Hautrötungen, Urticaria, Ekzeme, Juckreiz mit Eosinophilie.

Selten: Quincke-Oedem, Gelenkschwellungen, anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme und toxisch-epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Gehör

Selten: Hörverlust, Ohrensausen (meist reversibel), vor allem bei parenteraler Gabe bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion.

Herz-Kreislauf

Selten: Ventrikuläre Tachyarrhythmie (Torsades de pointes) nach QT -Zeitverlängerungen im EKG, Hypotension vor allem bei parenteraler Gabe.

Sonstige

Selten: Zentralnervöse Reaktionen (Psychosen, Alpträume), Agranulozytose, myasthenieartiges Syndrom, akute interstitielle Nephritis; in Einzelfällen Verschlechterung einer Myasthenia gravis.
Bei unverzüglichem Absetzen von Erythromycin sind die Symptome meist reversibel.

Interaktionen

Erythromycin ist ein Hemmer Cytochrom P 450 abhängiger Enzyme (besonders Cytochrom 450 III A) und beeinflusst dadurch den Metabolismus zahlreicher Medikamente.
Erythromycin beeinträchtigt den Metabolismus von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid, was zu schweren kardiovaskulären Störungen (QT -Verlängerung, Arrhythmien) führen kann. Ähnliche Effekte wurden bei Patienten beobachtet, welche gleichzeitig Pimozid und Clarithromycin, ein anderes Makrolid-Antibiotikum, einnahmen.
Bromocriptin-Konzentrationen sind nach Erythromycin Anwendung erheblich erhöht.
Verstärkung der Wirkung ergotaminhaltiger Präparate (Ischämie) bei gleichzeitiger Verabreichung von Erythromycin.
Unter Erythromycin wird die Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam und Triazolam stark erhöht und deren Ausscheidung verzögert. Die Wirkung von Midazolam und Triazolam wird dadurch verstärkt und verlängert. Obwohl diese Interaktionen bei i.v. Verabreichung von Midazolam weniger ausgeprägt sind, ist auch hier Vorsicht geboten.
Verstärkung der nephrotoxischen Wirkung von Ciclosporin bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin.
Die Elimination von Erythromycin kann durch Medikamente, welche auch über das Cytochrom P 450 System metabolisiert werden, beeinträchtigt werden. So können erhöhte Erythromycinspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Ciclosporin und Phenytoin auftreten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Theophyllin kann die Theophyllinkonzentration im Blut erhöht sein, so dass Nebenwirkungen durch Theophyllin auftreten können. Dasselbe gilt auch für die gleichzeitige Gabe von Erythromycin und Valproinsäure oder Carbamazepin.
Theophyllin erhöht die renale Elimination von Erythromycin, was zu erniedrigten Erythromycin-Serumkonzentrationen führt.
Unter Digoxin kann es zu einer Erhöhung der Digoxinplasmakonzentration kommen, die zu Übelkeit, Erbrechen und Arrhythmien führen kann.
Bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit verlängert sein (Überwachung der Prothrombinzeit bei Patienten unter Antikoagulantien ist notwendig).
Unter Erythromycin können die Plasmakonzentration und damit auch die Nebenwirkungen von Tacrolimus erhöht werden.
Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin und Zopiclon führt zu einer beschleunigten Absorption von Zopiclon, was zu einer schnelleren hypnotischen Wirkung führen kann.
Die Elimination von Disopyramid, Methylprednisolon, Alfentanil, Felodipin kann durch Erythromycin verzögert werden, wodurch die Wirkung gesteigert werden kann.
Ein antagonistischer Effekt hinsichtlich der antimikrobiellen Wirkung in vitro wurde bei Kombination mit Lincomycin, Clindamycin oder Chloramphenicol beobachtet.
Erythromycin kann die antibakterielle Wirkung von Penicillinen hemmen.
Erythromycin kann bei gleichzeitiger Gabe mit Lovastatin die Rhabdomyolyse, die unter Lovastatin-Behandlung beobachtet wurde, verstärken.
Bei gleichzeitiger Gabe von Eryhtromycin und Simvastatin wurden erhöhte Serumspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure gefunden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Eryhromycin und bestimmten Protease-Inhibitoren (wie z.B. Ritonavir) wurde eine starke Hemmung des Abbaus von Erythromycin beobachtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Eryhtromycin und Orneprazol kann die Bioverfügbarkeit beider Arnzeimittel deutlich erhöht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Cimetidin führt zu einer Erhöhung der Erythromycin-Konzentration im Blut.

Überdosierung

Ototoxische (Taubheit) und hepatotoxische (Transaminasen- und Bilirubin-Erhöhung im Serum, Ikterus) Symptome. Gegebenenfalls Magenspülung. Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind nicht wirksam. Die Symptome sind meist reversibel. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Erythromycin kann die Bestimmung von Katecholaminen im Urin mittels Fluorimetrie, von 17-Hydroxykortikosteroiden und Transaminasen im Serum mitttels Colorimetrie beeinflussen.

Haltbarkeit
Die Packungen sollten nur bis zum dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die Tabletten trocken, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern lagern.

IKS-Nummern

48055.

Stand der Information

August 2001.
RL88